近期有新闻报道，安徽有一 27 岁女性肺炎患者发生猝死，据悉患者住院期间曾使用莫西沙星。据文献报道 [1]，2020 年有 73 岁女性因社区获得性肺炎（CAP）收住入院，原无心脏病、高血压病史。用药前心电图 QT 间期为 322 ms。入院后予莫西沙星 0.4g IV qd，第 3 天静脉滴注莫西沙星治疗结束约 2 小时，出现烦躁不安、心慌、乏力。急查心肌酶、超敏肌钙蛋白正常；心电图示：心率 50 次/分，QT 间期延长（545 ms），ST 段抬高。考虑为莫西沙星的不良反应，停药后 1 天，复查心电图示窦性心律，心率 60 次/分，QT 间期 461 ms；停药后 3 天及 5 天复查心电图示 QT 间期分别为 412 ms、352 ms，QT 间期逐渐恢复正常（表 1）。
莫西沙星（moxifloxacin）属于第四代喹诺酮类，对肺炎链球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体有很好的活性，兼有抗厌氧菌活性，因抗菌谱广、口服吸收佳、每天一次使用简单方便，临床上广受欢迎。莫西沙星、左氧氟沙星等之所以被称作「呼吸喹诺酮」，因广谱覆盖肺炎链球菌与肺炎支原体、衣原体等不典型病原体，能够较好的满足 CAP 抗菌治疗的需要，因此被统称为呼吸喹诺酮类。本文重点探讨莫西沙星治疗社区获得性肺炎（CAP）的利与弊。
查阅「用药助手 APP」上的药品说明书，莫西沙星适应症为：「社区获得性肺炎：由肺炎链球菌（包括多药耐药株）、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎支原体或肺炎衣原体引起 [2]。」
中国成人 CAP 诊治指南（2016 版）[3]：(1) 门诊轻症 CAP 患者尽量使用生物利用度好的口服抗感染药物治疗。我国肺炎链球菌及肺炎支原体对大环内酯类药物耐药率高，呼吸喹诺酮类可用于药物耐药率较高地区或药物过敏/不耐受的替代治疗（II B）。(2) 对于需要住院住院的 CAP 患者，推荐单用 β-内酰胺类或联合多西环素、米诺环素/大环内酯类或单用呼吸喹诺酮类（II B）。但与联合用药相比，呼吸喹诺酮类单药治疗不良反应少，且不要皮试。(3) 同时对肺炎支原体肺炎的目标性抗菌治疗，指南推荐首选的抗感染药物为多西环素、米诺环素、左氧氟沙星与莫西沙星（表 2）。2019 年美国 IDSA/ATS 成人 CAP 诊治指南 [4]：(1) 门诊治疗的有合并症的 CAP 患者，如慢性心、肺、肝、肾疾病，糖尿病、酗酒、恶性肿瘤或无脾患者，如单药治疗，推荐呼吸喹诺酮，包括莫西沙星（强推荐，中等质量证据）；(2) 住院的非重症 CAP，标准方案为 β-内酰胺类 + 大环内酯类，或者呼吸喹诺酮类（强推荐，高质量证据）；(3) 重症 CAP，标准方案为 β-内酰胺类 + 大环内酯类，或者 β-内酰胺类 + 呼吸喹诺酮类（强推荐，低质量证据）；
以上是莫西沙星在 CAP 治疗中的重要地位，这是莫西沙星好的一面，但莫西沙星也有坏的一面，与其它任何药物一样也存在不良反应风险，某些不良风险是非常严重甚至是致死性的。查阅药品说明书 [2]，莫西沙星的主要不良反应如下：2. 胃肠道疾病：腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良；1. 肌腱炎和肌腱破裂、周围神经病变、中枢神经系统影响、重症肌无力的加重、QT 延长；2. 其它严重的、有时甚至是致命的不良反应：过敏反应、主动脉瘤和夹层的风险、艰难梭菌-相关性腹泻、血糖紊乱、光敏性/光毒性、耐药细菌发展。
查阅药品说明书，喹诺酮类的莫西沙星、左氧氟沙星、环丙沙星都有一定的心脏毒性，主要表现为 QT 间期延长。QT 间期包括心室除极和复极激动时间，代表心室去极化和复极化过程的总时程，为自 QRS 波的起点至 T 波的终点所占的时间。QT 间期与心率快慢有密切关系，临床上一般使用 QTc 校正。QTc 间期是按心率校正的 QT 间期，是反映心脏去极化和复极作用。QTc 间期延长表示心脏复极延迟。一般正常成年男性 QTc < 430 ms，女性 < 450 ms，男性 > 450 ms 和女性 > 470 ms 或基线值延长 60 ms 以上可判断为 QTc 延长 [5]。QT 间期延长是由于心室肌细胞复极相关的离子通道以及蛋白的结构和功能异常引起，可能导致早期后除极，诱发尖端扭转型室速、致命性室性心律失常和心脏性猝死，危害极大，不可忽视。
前面说了很多莫西沙星的不良反应风险，甚至有猝死风险，那么莫西沙星还能用吗？合理使用才是关键。喹诺酮类不是洪水猛兽，不能非黑即白，不能因为有严重不良反应风险而一棍子打死，使用前最重要的是风险获益评估。经评估获益远大于风险，也不必限制其应用。(1) 避免不必要的暴露：应严格掌握适应症，减少抗生素的附加损害。例如肺炎支原体肺炎（MPP），按照 2016 年中国 CAP 指南 [3] 虽然首选推荐有 4 个抗菌素，分别两个四环素类与两个喹诺酮类，但细看表格这 4 个首选药物的「出场次序」是有讲究的，分别为多西环素、米诺环素、左氧氟沙星与莫西沙星，靠前的是两个四环素类药物，而莫西沙星位列最后。治疗 MPP 完全可考虑使用多西环素、米诺环素，前者的常见不良反应是消化道症状，如恶心呕吐，后者的常见不良反应是恼人的头晕，这些不良反应一般不严重。(2) 筛选高危人群：某些高危患者尽量不用莫西沙星。老年女性患者、合并心血管疾病、低钾血症、联合应用其他可致 QT 间期延长的药物等可能为高危因素 [6]，建议高危人群尽量「绕道而行」，选择其它可替代药物。(3) 控制滴速：药品说明书推荐的输液时间为 90 分钟 [2]。有研究发现莫西沙星血药浓度增加会相应增加 QT 间期，所以过快输液可能增加 QT 间期从而增加恶性心律失常的风险 [7][8]。(4) 加强监测：用药期间应严密观察病情变化，密切监测心电图 QT 间期、血电解质，早期识别不良反应，提前做好严重不良反应，包括恶性心律失常的抢救预案。
(1) 莫西沙星的主要优势为高效、简单方便、依从性好，在 CAP 治疗中有一定地位，但仍应严格掌握适应症、禁忌症，减少不必要的暴露，从而减少抗生素的附加损害；(2) 重视莫西沙星的不良反应，特别是 QT 间期延长虽然少见，但危害较为严重，应提高认知，用药前应仔细询问患者既往史、用药史等，筛查危险因素，识别高危人群。(3) 老年女性患者、合并心血管疾病、低钾血症、联用其他可致 QT 间期延长的药物等可能为高危因素，此类患者应尽量选择其它可替代的抗生素；(4) 莫西沙星使用期间应控制滴速，推荐输液时间为 90 分钟，使用期间严密观察病情变化，注意监测 QT 间期、血电解质，发现异常应及时停药并做相应处置；1. 张建红. 莫西沙星致 QT 间期延长的实例分析及处理策略. 医师在线 2020;10:21–2. doi: 10.3969/j.issn.2095-7165.2020.27.018.2. 盐酸莫西沙星片药品说明书. 2019-06-22 修订.3. 中华医学会呼吸病学分会; 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南 (2016 年版). 中华结核和呼吸杂志 2016;39:253–79. doi: 10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2016.04.005.4. Metlay JP, Waterer GW, Long AC, Anzueto A, Brozek J, Crothers K, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2019;200:e45–67. doi: 10.1164/rccm.201908-1581ST.5. 中华医学会; 中华医学会杂志社; 中华医学会全科医学分会; 中华医学会《中华全科医师杂志》编辑委员会; 心血管系统疾病基层诊疗指南编写专家组. 室性心动过速基层诊疗指南 (2019 年). 中华全科医师杂志 2019;18:1047–56. doi: 10.3760/cma.j.issn.1671-7368.2019.11.008.6. 李陆, 文靓, 房德敏, 陈青. 喹诺酮类药物致 QT 间期延长的系统性回顾分析. 天津药学 2019;31:15–21.7. Yan LK, Zhang J, Ng MJ, Dang Q. Statistical characteristics of moxifloxacin-induced QTc effect. J Biopharm Stat 2010;20:497–507. doi: 10.1080/10543400903581945.8. Bloomfield DM, Kost JT, Ghosh K, Hreniuk D, Hickey LA, Guitierrez MJ, et al. The effect of moxifloxacin on QTc and implications for the design of thorough QT studies. Clin Pharmacol Ther 2008;84:475–80. doi: 10.1038/clpt.2008.33.
|
