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作者：陈荣忠 张杰斯 向蓉 单位：南方医科大学附属小榄医院检验科；南方医科大学附属小榄医院呼吸科 引用本文: 陈荣忠, 张杰斯, 向蓉. 脓液诺卡菌肺部感染1例 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(6) : 584-587. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20211108-00784.  摘要 近年来，诺卡菌的病例报道逐渐增多，目前脓液诺卡菌导致肺部感染的病例报道罕见。本文报道1例脓液诺卡菌肺部感染病例，通过分析诺卡菌的临床感染特征、影像学变化、检验结果以及药物治疗过程，为该病的诊治提供帮助，加强临床、药学及检验等多学科的协助诊疗。 正文 患者男，87岁，因“腹痛1周，加重5 h”于2020年10月30日入院，患者1周前无明显诱因出现中上腹部疼痛不适，呈阵发性，无向背部放射及转移性疼痛，无寒战、发热。5 h前患者出现腹痛，中上腹明显，伴恶心，无呕吐，无停止肛门排气、排便，咳嗽，咳白痰，活动后气促，无头晕、头痛，无胸闷、胸痛，无畏寒、发热，小便正常。曾到当地卫生诊所就诊，给予口服药物对症治疗（具体不详），症状无明显好转，遂到我院急诊就诊，急诊以“腹痛原因待查”收入消化内科住院治疗。患者既往有慢性支气管炎、腔隙性脑梗死、肠系膜动脉狭窄、结肠憩室、胆囊结石并胆囊炎病史。初步诊断：（1）腹痛查因：胆石症？急性胰腺炎？（2）慢性支气管炎。入院后急查胸部CT提示可见双肺叶多个大小不等结节及肿块，考虑转移瘤，或真菌感染；慢性支气管炎并肺气肿、肺感染；双肺陈旧性肺结核伴胸膜增厚（图1）。全腹部CT可见十二指肠降段前方两个含气囊腔，水平段左前方一个囊状含气腔，考虑憩室；横结肠及回盲部多发小憩室；胆囊结石，并胆囊炎。入院后给予吸氧、抗感染、补液、维持电解质平衡等对症治疗。患者于10月31日出现嗜睡，精神反应差。体检：体温38.2 ℃、脉搏104 次/min、呼吸频率23 次/min、血压103/50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、血氧饱和度88%（低流量吸氧状态）。双肺呼吸音弱，双下肺可闻及湿啰音。心率104 次/min，律齐，未闻及杂音。腹膨隆，腹肌软，全腹压痛，上腹为主，无反跳痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。患者出现发热、气促、血氧饱和度持续下降，急查动脉血气分析提示Ⅱ型呼吸衰竭。患者排痰能力差，行支气管镜下吸痰及肺泡灌洗，气道内吸出大量黄色黏痰，复查胸部CT提示双肺实变范围明显扩大，多发胸膜下渗出实变（图2），血IL-6为589.4 ng/L，血降钙素原为10.03 μg/L，考虑重症肺炎，细菌感染合并真菌感染可能性大，给予伏立康唑（0.2 g，2次/d）抗真菌治疗，并联用左氧氟沙星（0.4 g，1次/d）+美罗培南（1.0 g，3次/d）积极抗感染治疗。3 d后血清G试验（61.97 ng/L，正常参考值为0.00~69.99 ng/L）及GM试验（S/CO值为0.24，正常参考值为0.00~0.49）为阴性，肺泡灌洗液GM试验（S/CO值为1.93，正常参考值为0.00~0.49）提示阳性，痰液培养结果示烟曲霉阳性（图3），并且找到革兰染色阳性杆菌，经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）鉴定为脓液诺卡菌（Nocardia puris）（图4、5），药敏试验结果提示（表1）阿米卡星、环丙沙星、利奈唑胺、磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、妥布霉素、庆大霉素、阿莫西林-克拉维酸敏感。肺泡灌洗液经宏基因组二代测序（mNGS）检测分别找到脓液诺卡菌（序列数为247），盖尔森基兴诺卡菌（序列数为4），人类α疱疹病毒1型（HSV1，序列数为39），未发现真菌。复查胸部CT提示双肺叶多个大小不等结节及肿块，部分实变灶范围较前增大，双肺渗出多，进展快（图6），给予磺胺甲噁唑/甲氧苄啶加量（2片，4次/d），亚胺培南（0.5g，4次/d）及伏立康唑继续抗感染治疗。
图1 2020年10月30日胸部CT示双肺叶多个大小不等结节及肿块 图2 2020年10月31日胸部CT示双肺实变范围较10月30日对比明显扩大，多发胸膜下渗出实变 图3 烟曲霉形态学特征。痰液标本培养可见菌落生长迅速（图3A），在沙保培养基上开始为白色，经2~3 d后转为蓝绿色，但边缘仍为白色（图3B）；图3C为镜下形态（真菌免疫荧光染色 ×1 000） 图5 脓液诺卡菌的形态学特征。图5A为在哥伦比亚血平板上培养1周菌落形态，呈白色粗颗粒状，表面有皱褶；图5B为菌株培养，4 d后革兰染色，呈阳性，菌体为丝状，有分枝，粗细不等的串珠状（×1 000）；图5C为菌株培养4 d后弱抗酸染色，呈阳性（×1 000） 图6 2020年11月4日胸部CT示部分实变灶范围较前增大，双肺渗出多 图8 2020年12月13日胸部CT示双肺多发病变较前明显吸收
图4 脓液诺卡菌的蛋白质指纹图谱可见2 000~11 000 m/z区间存在11个特征峰
2020年11月6日患者体温逐渐下降，血降钙素原降至0.40 μg/L，停用亚胺培南，给予阿米卡星（60.0万U/d）联合磺胺甲噁唑/甲氧苄啶抗感染、伏立康唑抗真菌治疗。11月18日胸部CT示双肺叶多个大小不等结节及肿块，部分较前稍吸收；慢性支气管炎并肺气肿、肺感染，较前吸收；双侧胸腔少量积液，较前吸收。辅助检查：血白细胞10.0×109/L，IL-6为10.2 ng/L，降钙素原为0.12 μg/L（图7），继续给予阿米卡星+磺胺甲噁唑/甲氧苄啶+伏立康唑抗感染治疗。11月30日患者情况稳定，转入呼吸内科继续治疗。2周后胸部CT示双肺散在多发斑片影，较前明显吸收（图8），患者感染情况好转出院。出院诊断：（1）重症肺炎（脓液诺卡菌、烟曲霉）；（2）慢性支气管炎并肺气肿；（3）结石性胆囊炎。出院继续口服磺胺甲噁唑/甲氧苄啶+伏立康唑治疗。
图7 感染性标志物变化趋势 讨论 诺卡菌为条件致病菌，广泛存在于自然界中，主要分布在土壤以及潮湿环境中。诺卡菌感染通常由创伤相关性细菌的侵入或者通过呼吸道吸入方式导致，好发于免疫力低下的人群，并在肺部形成感染灶［1］。诺卡菌的肺外感染常通过肺部原发病灶经血行播散导致，其中脑部为最常见的继发性感染部位，除此以外，也可导致角膜炎和其他眼部感染。2003年Yassin等［2］从脓液标本中首次分离出脓液诺卡菌并进行分型及命名。此后，Papaventsis等［3］、Reddy等［4］以及Meera等［5］从角膜炎患者中分离出脓液诺卡菌；2004年台湾从1例81岁急性呼吸道衰竭患者的呼吸道样本中首次分离出该菌［6］；2006年日本从1例81岁男性脉络膜炎患者身上首次分离出该菌［7］。2013年Condas等［8］从患有乳腺炎的奶牛牛乳中检出脓液诺卡菌，提示着该病原体可能来源于外界环境。2014年我国报道1例眼分泌物标本中分离出脓液诺卡菌［9］。国内外关于脓液诺卡菌的报道主要为个案或者少量的病例分析，该菌常见于角膜炎或者眼部感染患者，在肺部感染患者中罕见，目前仅有1例脓液诺卡菌引起的肺部感染文献报道，该患者最终因急性呼吸衰竭而治疗失败［6］。 诺卡菌感染的临床症状不典型，而且影像学表现多样化，以结节影、斑片、实变影多见，甚至可出现空洞、肿块、胸膜病变等，早期诊断困难，常被误诊为肺炎、肺结核病、侵袭性真菌病和肺癌［10］。本例患者早期胸部CT可见双肺大小不等结节影、肿块以及胸膜增厚，影像学表现与真菌感染或肺结核病相似。后期胸部CT提示双肺实变范围明显扩大，多发胸膜下渗出实变，进展迅速，结合病原学检查综合分析，考虑诺卡菌经呼吸道侵入，导致慢性坏死性感染，坏死物经支气管排至双肺引起影像学变化。 诺卡菌感染在临床并不常见，国内外缺乏多中心的药敏试验数据，近年来报告显示，诺卡菌对磺胺类抗菌药物体外药敏试验的耐药率呈上升趋势［11］，但是当剂量足够时，体内仍可显效。利奈唑胺对目前所有诺卡菌株均表达体外活性，治疗效果明显［12］。根据《ABX指南》及《热病》的用药建议，首选治疗方案仍以磺胺甲噁唑/甲氧苄啶为主，可与其他药物联合使用。本例患者排痰能力差，经支气管镜吸痰，气道内可吸出大量黄色、无臭、黏痰，前期使用喹诺酮类抗生素联合碳青霉烯类抗生素抗感染效果不佳，肺部感染症状进展快，临床考虑患者年龄较大、免疫功能低下、基础病情复杂，属于诺卡菌感染的高危因素。该菌体外药物敏感试验提示对磺胺甲噁唑/甲氧苄啶、阿米卡星及利奈唑胺均敏感，因此采用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶联合阿米卡星进行治疗，治疗效果较好，后期停用阿米卡星，改磺胺甲噁唑/甲氧苄啶维持治疗。诺卡菌的抗感染疗程较长，一般长达6~12个月，免疫抑制患者应长期低剂量使用抗菌药物。 病原学检查是诺卡菌感染诊断的金标准。诺卡菌为革兰阳性杆菌，生长缓慢，显微镜下为细长、杆状，具分枝，通常呈串珠样，菌落形态不规则，皱褶，表面呈白垩样、粉末状，弱抗酸阳性。本病例中痰液培养与肺泡灌洗液mNGS结果相符，均检出脓液诺卡菌。该菌生长缓慢，初次培养48 h仅出现针尖样大小的白色菌落，一般的培养方法容易造成漏检，故临床考虑诺卡菌感染时，应积极与检验科沟通，适当延长培养时间。传统的细菌生化鉴定方法难以准确鉴定诺卡菌菌种，本例菌株采用经基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）鉴定方法，能准确快速地对诺卡菌株进行分型，经mNGS基因测序分析确定为脓液诺卡菌。 随着肿瘤、器官移植、免疫缺陷病、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张以及糖尿病等患者的增多，在抗菌药物的压力下，诺卡菌的感染病例逐渐增加。由于脓液诺卡菌引起肺部感染极为罕见，其临床症状及影像学变化均无特征性，病死率高，极易引起误诊或延诊。因此，加强临床、检验以及药学等多专科协助诊治模式的发展，有利于疑难病例的早发现、早诊断、早治疗。 参考文献（略） |
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