【原】核心产品遭拒，微针递送明星公司股价年内暴跌超98%，现已申请破产程序 | 专家解读

生辉 2022-06-28 发布于北京

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2022 年，生物技术领域的资本寒冬仍未褪去，创新疗法的开发征程也面临着冰火两重天的境遇......

美国时间 6 月 2 日，成立 16 年的临床阶段生物技术 Zosano Pharma（NASDAQ:ZSAN）宣布其已向美国特拉华州破产法院提出自愿救济申请，申请破产保护。

根据其递交的第 11 章文件，Zosano Pharma 现有 200 多个债权人，最大无担保债权方是赛默飞世尔旗下的合同生产组织 Patheon，接下来依次为材料科学公司 Aptar CSP Technologies、房地产公司 BioMed Realty 和 CRO Worldwide Clinical Trials，其中 Patheon 索赔 240 万美元。

（来源：Zosano Pharma 官网）

据外媒披露，为了弥补上述索赔，Zosano Pharma 正打算 “在破产案件期间出售其所有资产”。

Zosano Pharma 成立于 2006 年，是一家基于微针贴片新型给药系统递送制剂和生物活性分子的 Biotech 公司。2015 年，Zosano Pharma 成功登陆纳斯达克，募资 5000 万美元。上市前，也称得上颇受资本青睐，该公司累计斩获超 1.4 亿美元融资，其股东分别为 BioMed Realty（43.5% 上市前股份）、New Enterprise Associates（38.75%）和礼来（20.89%）。

然而，2020 年以来，Zosano Pharma 的发展开始每况日下。先是 2020 年，FDA 拒绝批准其核心产品偏头痛贴片 M207 上市要求补充数据，再到今年 2 月，FDA 拒绝审查该公司重新提交的申请。今年以来，Zosano Pharma 的股价更是一路暴跌，仅今年内就跌去了 98.16%。截止目前，该公司的市值仅为 156.87 万美元。

（来源：谷歌财经）

与此同时，Zosano Pharma 的现金流也面临着同样的境遇。为求自保并寻找替代方案，该公司决定采取措施保留其现金储备，并进行了两轮裁员。据悉，截至 2022 年 4 月 26 日，Zosano Pharma 的现金储备已降至 1140 万美元，在第一轮裁员后其研发团队的员工人数已经减少到了 21 名员工。

今年 4 月，Zosano Pharma 还进行了反向股票分割，这一动作也被外界视为是公司管理层在公司走向破产过程中通过资本市场自救的尝试；5 月，Zosano Pharma 宣布寻找战略替代方案的工作仍在继续。如今，Zosano Pharma 似乎已经无路可走。

从强生分拆运营，专注于微针递送系统

成立于 1968 年的 ALZA Corporation 被视为全球药物递送领域的先驱，也是载药技术的集大成者。ALZA 通过多种新型的载药系统让多种疗法从 “不可能” 变成了现实，也让多种药物实现 “老药新用”，其递送系统涵盖了透皮贴、渗透泵再到脂质体等。以透皮贴为例，当时销售额峰值超过 1 亿美元的同类产品只有 12 个，而其中 5 个是 ALZA 开发的产品。

2001 年，强生斥资 105 亿美元收购了 ALZA Corporation，同时也获得该公司旗下多款新型递送系统。2006 年，强生从子公司 ALZA Corporation 将透皮贴片递送系统业务分拆独立运营，2007 年分拆公司更名为 Zosano Pharma。

（来源：Zosano Pharma 官网）

独立运营后的 Zosano Pharma 继承了原 ALZA Corporation 的深厚技术，专注于透皮微针递送系统研发。彼时，微针递送系统还是一项新兴的递送技术，开发微针给药系统的公司更是凤毛麟角。大量研究指出，微针这种体外药物递送载体具备微创性、无痛感、安全指数高等特点，有助于提高药物的给药效率和改善病人的依从性，应用前景广阔。

2020 年 11 月，微针给药技术更是被美国权威科普类杂志《科学美国人》评选为 “有望改变世界的十大新型技术之一”。

根据该公司官网介绍，其透皮微针系统是一种组合产品，包括一个可重复使用的涂药器和一个含有贴片的微针阵列，通过经皮给药可快速被血液吸收。即用型和可重复使用的手持式涂抹器可以将微针阵列贴片涂抹在皮肤上。

每根微针的长度约为人类头发宽度的 3 倍，近两千根涂有药物的钛微针阵列组成一个贴片，有点像创可贴。每个微针阵列贴片都单独包装并在室温下储存。

（来源：Zosano Pharma 官网）

当利用微针贴片给药时，微针会穿透皮肤的角质层，皮肤中的组织液会使药物重组，并帮助这些药物快速进入血液中。这种透皮给药方式无需使用皮下注射针头即可全身给药。由于微针穿透的深度较浅，一定程度上可以降低引发疼痛的可能性。

Zosano Pharma 的核心产品 M207 又称 Qtrypta，这是一种透皮微针给药贴片，通过微针穿透皮肤选择性递送血清素受体激动剂佐米曲坦（一种偏头痛药物）。该公司计划通过 Qtrypta 加速吸收，改善对偏头痛的治疗。

根据该公司的相关资料，在临床研究中，只有不到 10% 的患者报告贴片部位会有疼痛感。药代动力学分析表明，与口服佐米曲坦相比，搭载微针系统的贴片对佐米曲坦的吸收效率快 3 倍左右。

核心产品遭拒，此前诺和诺德、礼来已相继解约

技术加持之下，独立运营的 Zosano Pharma 融资进程也是顺风顺水，并于 2015 年登陆了纳斯达克。对于一家初创公司，上市后价值和发展更大程度上依赖于核心管线开发进度。对于押注微针递送技术、且只有一条偏头疼微针递送系统的 Zosano Pharma 而言，M207 对于公司的发展大有 “一荣俱荣、以毁俱毁” 的意味。

2019 年，Zosano Pharma 基于 M207 的关键 2/3 期临床研究向 FDA 递交了 Qtrypta™ 的 505 (b)(2) 新药上市申请，用于治疗急性偏头痛。递交核心产品的 NDA，对于该公司的发展也是一个重要的里程碑。据悉，Qtrypta 是第一个向 FDA 提交的基于微针给药系统的新药上市申请。

2020 年 10 月，Zosano Pharma 收到了 FDA 对 Qtrypta™ 的完整回复信，信中提到了 FDA 的几处担忧，包括观察到在公司试验中接受不同批次 Qtrypta 受试者之间佐米曲坦暴露水平存在差异，批次之间的药代动力学桥接不足，在参加药代动力学研究的五名受试者中观察到佐米曲坦的血浆浓度偏高。为此，FDA 建议该公司在开发过程中使用三个批次进行重复的生物等效性研究，还提出要检查 Zosano Pharma 的合同制造设施，这些数据需要在下次提交申请时一并递交。

（来源：Zosano Pharma 官网）

当时，Zosano Pharma 的首席执行官 Steven Lo 也表示 FDA 的信函与微针透皮贴技术无关。

今年早些时候，Zosano Pharma 递交了 Qtrypta™ 的新申请，由于该公司未完成上述要求，FDA 拒绝审查其申请。尽管 FDA 允许该公司再一年重新提交其新药申请，由于资金等问题，Zosano Pharma 已经决定暂停 M207 计划。

Qtrypta 的上市进程遭受一系列挫折后，Zosano Pharma 的股价开始大跌，目前市值已跌至 176 万美元。

回顾 Zosano Pharma 公司 16 年的发展历程，该公司遭受的困难也远不止这些。此前，Zosano Pharma 的两大重要合作伙伴诺和诺德与礼来相继离开，合作业务也遭受挫折。

2015 年 7 月，诺和诺德宣布终止与 Zosano Pharma 针对其晚期糖尿病药物与后者公司的微针贴片技术的协议。这笔交易于 2014 年初达成，包括高达 6000 万美元的里程碑付款，以及诺和诺德为随后的每个项目额外支付高达 5500 万美元的费用。

两个月后，礼来宣布停止与 Zosano Pharma 针对骨质疏松症的合作，这项合作协议同样在 2014 年初达成，礼来使用后者微针开发治疗骨质疏松症的技术，合作里程碑高达 4.25 亿美元。当时，礼来还对该公司进行了 1500 万美元的股权投资。

是否还存在转机？

随着 Zosano Pharma 向法院递交第 11 章文件，这也表明该公司最后的选择是破产清算。这是否意味着 Zosano Pharma 别无选择？

首先可以从 FDA 的回复函中一探究竟。2020 年，FDA 给出的完整回复函中提到，临床试验中接受不同批次 Qtrypta 受试者之间生物利用度存在差异等问题，出于对这些问题的考虑，FDA 提出了上文提到的建议，并要求在下次审查时一并递交。

然而，Zosano Pharma 重新递交的文件并未对 2020 年 FDA 完整回复函中提到的建议作出 “完整回应”。因此，FDA 拒绝审查 Zosano Pharma 提交的新申请，并表示解决了此前提到的问题以后才会重新审批申请。

（来源：medicaldesignandoutsourcing）

FDA 拒绝审批以及受理的所有证据都指向了生物利用度以及生产批次等 CMC 的问题，实际上 Zosano Pharma 根据要求重新进行临床试验完全可以回答这一问题。

然而，现实是重新进行临床试验需要重新生产试验药品、组织临床试验，这一切需要建立在足够资金的支持之上。上文提到，截至 2022 年 4 月 26 日，Zosano Pharma 的现金储备已降至 1140 万美元，难以再支撑临床试验以及运营。

对于 Zosano Pharma，融资可能是一条更好的出路，不过其已基本再无资产能够撑起融资。加之，该公司现有债权人已超 200 人，融资回血的难度更是难上加难。

“现在资本市场对生物医药投资已经基本回归了冷静阶段，近期内市场也并不景气，Zosano Pharma 难以融到资金回血。申请破产、拍卖资产，可能也是归还股东债款的唯一出路了。” 新加坡国立大学助理教授史家海说。

一路走来，Zosano Pharma 经历了起起伏伏，有过高光时刻，也经历了至暗时刻。

“Zosano Pharma 在 2006 年选择了微针透皮递送新技术和痛风市场，瞄准了临床上的需求。也正是前期把握住了风口，该公司后续实现多轮融资、上市以及递交药物上市申请。对于一家初创公司而言，也算是取得了多个里程碑。不过，Zosano Pharma 产品管线比较单一，缺少短期内能够产生现金流的产品，也缺乏管线组合的潜力。单靠一件产品定江山，多少有点'冒险的成分’。”香港城市大学生物医学工程系副教授徐臣杰博士说，他自 2012 年以来一直专注于开发经皮给药和经皮检测的新技术。

Zosano Pharma 在 2006 年选择了微针透皮递送新技术和偏头痛市场，瞄准了临床上的需求。也正是前期把握住了风口，该公司后续实现多轮融资、上市以及递交药物上市申请。对于一家初创公司而言，也算是取得了多个里程碑。不过，Zosano Pharma 产品管线比较单一，缺少短期内能够产生现金流的产品，也缺乏管线组合的潜力。单靠一件产品定江山，多少有点'冒险的成分’。”香港城市大学生物医学工程系副教授徐臣杰博士说，他自 2012 年以来一直专注于开发经皮给药和经皮检测的新技术。

史家海也认为，随着资本市场在生物医药领域日趋冷静，领域内必然会进行清盘。Zosano Pharma 的退场可能只是大环境下的一个小缩影，未来将会是 “勇敢者的游戏”。