1 1＞2，助力T2DM患者血糖持续平稳达标！

江海博览 2022-06-28 发布于浙江

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*仅供医学专业人士阅读参考

我国糖尿病患病人数多达1.4亿，预计到2045年将达1.744亿。数字触目惊心，负担沉重，糖尿病管理迫在眉睫！

2型糖尿病（T2DM）是一种慢性代谢疾病，约占糖尿病患者的90%^[1]。随着病情的进展，T2DM患者的胰岛β细胞功能逐渐减退，需要胰岛素治疗以有效控糖。部分患者在应用胰岛素治疗时可能面临着低血糖风险、体重增加和方案复杂等情况，不利于糖尿病管理。

是否有两全其美的方法，既能有效实现T2DM患者血糖控制达标、血糖控制平稳的目标，又能安全控制血糖，避免低血糖风险、体重增加的副作用呢？全球首个基础胰岛素胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）注射液——德谷胰岛素利拉鲁肽注射液（IDegLira）的出现，为这个问题交出了满意答卷，让我们来一探究竟！

T2DM治疗之求索

创新制剂，合二为一

糖尿病是一组以高血糖为共同特点的代谢性疾病症候群，无论患者的临床特征如何变化，胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗始终是T2DM管理的“拦路虎” ^[2]。基于胰岛素治疗可以实现对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代等特征，在人类与糖尿病斗争的漫漫长途中，胰岛素始终是降糖治疗的中流砥柱，从未退出历史舞台^[3]。其中，基础胰岛素作用于肝脏、脂肪、骨骼肌，在空腹状态下与升糖激素相互平衡，从而有效控制空腹血糖^[1]。

除此之外，胰高糖素样肽-1（GLP-1）分泌水平的下降，也是导致T2DM患者血糖控制不佳的重要原因之一^[4]。GLP-1RA是近年来研发的新型降糖药，可通过葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌，从而发挥降糖作用；可改善动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的危险因素；同时还能通过抑制动脉粥样硬化进展，预防心血管疾病并发症^[5]。GLP-1RA也可作用于不同器官以及组织，如大脑、胃肠道、肝脏和骨骼肌等，进而发挥减重、降压、调节血脂代谢等多重作用^[6-7]。

胰岛素与GLP-1RA跨越百年的相遇，创新性地开拓了首个实现基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗的制剂，为T2DM患者提供了“多靶”的创新治疗方案^[8]。既可以发挥新一代超长效基础胰岛素类似物平稳、安全、有效控制血糖的作用，也可以发挥GLP-1RA刺激胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，减轻体重和减少体脂含量的作用^[9-10]，为T2DM患者提供了有效、简单的治疗方案。

T2DM治疗之证据

从“理想研究”到“真实世界”

全球开展的关于IDegLira的一系列DUAL随机对照研究，旨在评估IDegLira的有效性和安全性。经DUAL系列研究证实，无论是既往应用口服降糖药（OAD）、GLP-1RA以及基础胰岛素治疗后血糖控制不佳的T2DM患者，联合或转换为IDegLira的治疗方案均表现出了一致的临床有效性和安全性。IDegLira与甘精胰岛素U100、德谷胰岛素、利拉鲁肽、安慰剂等多种治疗方案进行头对头比较，结果显示IDegLira治疗组糖化血红蛋白（HbA_1c）降幅均较对照组更高（P<0.001，图1）^[12-20]，低血糖风险低^{[12，13，15，17]}，体重获益明确^{[12，15，17]}，在DUAL VI研究中^[16]，应用IDegLira治疗32周后，HbA_1c平均降幅达2.0%，HbA_1c＜7%的患者比例可高达89.9%，HbA_1c<7%且无低血糖的患者比例达85.7%。

图1 DUAL研究：IDegLira治疗使更多患者HbA_1c水平达标

相较于经过层层筛选，只在特定人群中进行的随机对照研究（RCT），真实世界研究（RWS）受试人群更为广泛，患者背景也更加复杂，可更好地处理治疗效应在不同人群之间的差异。继DUAL系列的RCT之后，IDegLira已在全球多个国家和地区开展了多项RWS。

在欧洲开展的多中心、回顾性、非干预性病历分析EXTRA研究，评估了IDegLira在真实世界成人T2DM患者中应用的疗效。该研究纳入的患者人群多种多样：在转换为IDegLira之前，部分患者采用每日多次胰岛素注射联合OAD、部分采用GLP-1RA联合OAD、还有的采用胰岛素联合OAD或GLP-1RA。

但无论患者既往降糖治疗方案如何，研究结果显示，转换为IDegLira治疗方案均能有效降低HbA_1c（降幅达0.9%），并且能够帮助更多患者HbA_1c达标。与此同时，转换为IDegLira治疗方案后患者降低总体低血糖（总体、非严重、夜间）发生率低，并且总体来看具有体重获益。此外减少患者胰岛素及GLP-1RA使用剂量，基线时所有接受胰岛素治疗的患者，在治疗6个月后，每日胰岛素总剂量减少9.2U（p＜0.0001）；基线时所有接受GLP-1RA治疗的患者，治疗6个月后，GLP-1RA剂量由1.3 DDD，减少至1.0 DDD^[21]。

T2DM治疗之应用

在中国人群中的实践探索

IDegLira在中国人群的药代动力学（PK）/药效动力学（PD）研究证实注射IDegLira时其两种组分能够稳定保持各自特征，发挥相应的降糖作用^[5]。

DUAL I China和DUAL II China是IDegLira中国3期临床研究。DUAL I China研究显示^[22，23]。在口服降糖药控制不佳的中国T2DM患者中，治疗26周后，与德谷胰岛素组、利拉鲁肽组相比，IDegLira组HbA_1c降幅显著更优（-1.08% vs -1.05% vs -1.68%，P<0.0001），提示IDegLira在HbA_1c方面较德谷胰岛素组非劣效，较利拉鲁肽组优效。与德谷胰岛素组相比，IDegLira组体重变化具有优效性（p<0.0001）且不增加低血糖风险。

同时DUAL II China研究显示^[24]，在基础胰岛素控制不佳的中国T2DM患者中，治疗26周后，相比于德谷胰岛素组，IDegLira组HbA_1c降幅显著更优（-1.0%vs-1.9% ，P＜0.0001），体重显著降低（-0.68 kg vs 0.4 kg，P=0.0002），严重或确证性低血糖发生率显著更低（估计率比0.53，P=0.0297），且可以改善自测血浆葡萄糖（SMBG）的血糖谱，研究过程中没有观察到意料外的安全性事件。

来自中国的研究结果证实，在OAD或基础胰岛素治疗血糖控制不佳的中国T2DM患者中，创新降糖药物IDegLira兼具有效性和安全性，可降低HbA_1c，兼顾空腹血糖及餐后血糖控制，不增加体重或者降低体重，不增加低血糖发生风险，帮助更多患者达到控糖目标^[22-24]。

由于其安全、有效降糖、用药便捷等特点，IDegLira在临床上备受关注，其可满足不同临床特征的糖尿病患者的治疗需求。经3名合并有高脂血症、高血压病、脂肪肝、肥胖、冠心病、视网膜病变、高尿酸血症的T2DM患者反馈，将治疗方案后转换为IDegLira后，IDegLira为患者带来了有效控制空腹及餐后血糖、延缓心脑血管并发症的发生、减少用药频率、提高患者依从性的理想治疗效果。

小结

我国糖尿病疾病负担巨大、诊治现状严峻，尚存在巨大的未被满足的临床需求。IDegLira实现德谷胰岛素及利拉鲁肽的联合，能够优势互补，靶向作用于T2DM的病理生理机制。从RCT到RWS，创新药物IDegLira的有效性和安全性优势一步步从理想照进现实。相信IDegLira将为糖尿病患者提供全新的有力武器，为广大T2DM患者带来更多希望，为我国健康事业发展注入新的积极力量。

参考文献：

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[2] Janardhan S, Sastry GN. Curr Drug Targets. 2014 Jun;15(6):600-21.

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[4]Cantini G, et al. Trends Endocrinol Metab. 2016 Jun;27(6):427-438.

[5]冉兴无. 等. 中国糖尿病杂志. 2020;28(10):721-728.

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