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随着我国人口老龄化程度的加剧，骨质疏松已成为我国面临的重要公共健康问题，防治形势严峻。近年来，随着骨质疏松症和代谢性骨病研究的不断深入，骨转换生化标志物（bone turnover markers，BTMs）在多种骨骼疾病的诊断与鉴别诊断、骨折风险预测、药物疗效评价等方面的重要价值日益凸显。为进一步规范和完善 BTMs 在临床的应用，中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病学分会于 2021 年 10 月正式发布了《骨转换生化标志物临床应用指南》[1]（以下简称《指南》），以推动骨质疏松疾病相关学科发展。 日前，2021 版《骨转换生化标志物临床应用指南》全国解读会于线上成功召开，多位专家学者共聚云端，围绕《指南》更新亮点、疾病的规范化诊疗等热点话题进行深入解析与热烈探讨。 参会专家简介         <<<往左滑动，查看更多 >>> 《指南》编写组组长、大会主席上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科主任章振林教授表示：「虽然 BTMs 已提出多年，其应用也日益广泛，但在实际应用过程中，仍然存在诸多误区与认知不足的问题。希望新版《指南》的出台能对 BTMs 的检测与临床应用给予明确指导，进一步推动疾病的规范化诊疗」。 与时偕行，全面更新 骨质疏松症是一种由骨转换失衡导致的疾病，而 BTMs 是在骨转换过程中产生的代谢产物或酶类，分为骨吸收指标和骨形成指标（表 1），前者反映破骨细胞活性及骨吸收水平，后者代表成骨细胞活性及骨形成状态。其中,骨吸收标志物 β-CTX 和骨形成标志物 PINP 具有特征充分、定义清晰、骨特异性及敏感性高、研究证据丰富等优势，是《指南》推荐的主要参考指标。 表 1 骨转换生化标志物种类[1]  《指南》明确，通过对 BTMs 的精准检测可以预测未来发生骨折的风险及骨丢失速度与程度。多项研究显示，β-CTX、PINP 、OC 或 b-ALP 等单个指标升高与骨折风险的增加相关，BTMs升高与骨密度下降、骨微结构受损相关[2]。此外，BTMs 在骨代谢疾病的鉴别诊断、监测评估药物的疗效中亦可发挥重要作用。 上海交通大学医学院附属第六人民医院骨质疏松和骨病专科的岳华教授指出：「骨质疏松实际上是一种临床症状，其病因千差万别，多种疾病均会导致患者出现骨量减少，甚至发生骨折，在此情况下，BTMs 在疾病鉴别诊断中的作用不言而喻。患者 BTMs 显著升高或超过正常上限的 2 倍，常提示患者可能存在继发性骨质疏松症或其他骨病，需完善鉴别诊断」。 此外，BTMs 对于抗骨质疏松药物疗效评估也具有重要意义。不同抗骨质疏松药物导致的 BTMs 变化不同，《指南》明确了不同药物应重点关注的 BTMs，并建议在使用药物前测量患者 BTMs 水平，并在每 6 到 12 个月再次测量 BTMs 水平，以了解药物治疗的有效性。《指南》梳理了 BTMs 在原发性骨质疏松症药物治疗中的应用流程（图 1），并指出在使用 BTMs 评估药物疗效时，建议采用最小有意义变化（LSC）来帮助判断 BTMs 改变的临床意义。  图 1 BTMs 在原发性骨质疏松症药物治疗中的应用流程[1] 岳华教授强调：「通过精准检测 BTMs 水平，可助力评估全身骨骼代谢的动态状况，并实现全生命周期的骨骼健康管理。值得注意的是，充分了解影响 BTMs 检测的变异性和影响因素对于检测结果的解读至关重要。除了检测的试剂批内差异等之外，患者的年龄、检测时间、是否空腹、绝经情况、是否合并骨折、疾病状态、是否服用影响骨代谢的药物等均会影响 BTMs 检测结果，临床应予以充分重视」。 目前，国内检测血清 PINP、β-CTX、OC 在内的 BTMs 主要使用的检测方法是罗氏诊断的电化学发光法。基于上海交通大学附属第六人民医院、北京协和医院等院的研究结果，此次《指南》提供了中国的正常参考值（表 2）。岳华教授分享道：「我院开展的研究发现[3]，35～45 岁年龄段的健康绝经前女性或男性的 BTMs 水平最能代表正常范围，建议没有建立本省或本地区正常值的医院可参考该数值」。 表 2 主要 BTMs 的正常参考值[1]  技术迭代，精准检测 除骨转换生化标志物外，骨代谢生化标志物还包括一般生化标志物和骨代谢调控激素。《指南》对维生素 D 和甲状旁腺素（PTH）在内的常用骨代谢相关生化指标进行了梳理。维生素 D 与 PTH 在协同调控钙、磷代谢过程中发挥重要作用，使钙、磷代谢处于动态平衡过程中。 北京协和医院检验科的程歆琦教授介绍道：「PTH 是骨代谢疾病诊断和鉴别诊断中重要的检测指标。PTH 检测方法经历了三次迭代，目前临床使用最多的是第二代和第三代技术，第二代技术即临床上所指的全段 PTH（iPTH），主要检测的是 PTH1-84，但和 PTH7-84 片段有一定的交叉反应。第三代技术检测的是生物活性 PTH1-84，对 PTH7-84 片段没有交叉反应，能够避免 PTH7-84 片段对检测的干扰。PTH7-84 片段主要在慢性肾功能不全、肾衰的患者体内有大量的积聚，因此对于肾功能不全的患者，第二代技术检测结果会偏高，第三代技术检测更具有临床价值，三代技术检测的 PTH（1-84）比传统的 iPTH 检测更能反映慢性肾功能不全和透析患者的具有生物活性的 PTH 水平」。 此外，维生素 D 对于骨钙调节具有重要意义，其与骨质疏松在内的多种骨相关疾病密切相关，充足的维生素 D 是抗骨质疏松治疗的基础。25-羟维生素 D（25OHD）是体内维生素 D 的主要储存形式，检测血清 25OHD 可了解维生素 D 的营养状况。 程歆琦教授强调：「需注意的是，维生素 D 检测易受到维生素 D 结合蛋白（VDBP）的影响。不同人群的 VDBP 浓度以及其和 25OHD 的结合能力有一定差异：孕妇中 VDBP 浓度较高，而败血症或器官衰竭的患者 VDBP 浓度较低；在高 VDBP 浓度时，使用免疫学方法检测时，并非所有的 25（OH）D 都能得到捕获，此时可导致维生素 D 的检测结果偏低。另外，不同的免疫学方法对维生素 D2 的回收能力不同，实验室在选择试剂的时候也需要关注」。 罗氏诊断拥有二代检测技术产品和三代检测技术产品，其中，PTH（1-84）检测三代技术测定比第二代的 iPTH 检测更能反映肾功能损伤患者的 PTH 真实水平。罗氏诊断 Elecsys®总维生素 D 检测采用电化学发光法，其受 VDBP 浓度的影响小，且根据「金标准」液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）进行标准化，可溯源至国际标准。 大咖云集，各抒己见 在此次会议的大咖讨论环节，多位讨论嘉宾展开了热烈探讨并发表了各自的见解。 四川省医学科学院李蓬秋教授指出，了解和认识 BTMs 及 PTH、维生素 D 的影响因素对于帮助医生正确分析和解读指标的临床意义具有重要价值。 广州市第一人民医院刘丰教授同样表示，临床仍需更为规范化的检测和监测，从而正确指导临床诊疗。 针对患者治疗进入双膦酸盐药物假期的问题，山东省立医院徐进主任指出，定期监测 BTMs 对确定是否进入下个周期的治疗具有重要意义。 苏州大学附属第二医院徐又佳教授指出了 BTMs 对于成骨和破骨药物的选择具有重要指导意义。 浙江大学医学院附属第二医院严世贵主任指出，《指南》的更新促进了骨质疏松症的预防及精准治疗的发展。 大会主席章振林教授总结道：「骨转换标志物和骨代谢标志物能够为骨质疏松症的诊断带来重要参考价值，并为临床随访、用药监测提供助力。希望临床和检验能够加强交流学习，普及先进的骨转换标志物、骨代谢标志物诊断技术，优化临床诊疗与疾病管理，造福广大患者」。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容审核：崔沙沙 |
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