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*仅供医学专业人士参考阅读 文末附上海交通大学医学院附属新华医院吴增斌教授精彩点评。高毒力肺炎克雷伯菌（hvKP）是一种新型肺炎克雷伯菌（cKP），可在年轻和健康个体中引起多种严重感染，如化脓性肝脓肿、脑膜炎和眼内炎，在过去几年中，感染病例在世界各地都有报道。hvKP严重影响患者的治疗及预后，给临床诊疗带来严峻的挑战。因此，临床实践中应给予其高度重视，选择合适的抗生素管理策略。由于实验室环境和培养条件的限制，目前临床微生物实验室仍难以区分传统cKP和hvKP，这也阻碍了早期精准抗感染方案的及时实行。那么临床医生该如何尽早发现hvKP感染，让hvKP感染者得到最佳治疗效果？首先，确定hvKP的感染源尤为重要。具体来说，如果此前未考虑到患者感染由hvKP引起，诊治医生则需要进行影像学检查，寻找其他仍未被识别出来且可能需要进行源头控制（如引流）的感染部位。同时，hvKP感染往往还具有发病时多处感染或随后转移扩散的特点，因此，还应确定hvKP感染的全部范围。此外，还需要识别某些较为隐蔽的感染，如脑膜炎（可能误诊为败血症引发的精神状态变化）、眼内炎、大脑或前列腺脓肿等。若要获得最佳治疗效果，需要针对特定部位制定抗菌药物治疗方案，以达到足够的药物浓度。特别值得注意的是，眼内炎是hvKP感染的严重并发症，并且患者发病时可能不存在眼部感染或感染不明显，但由于该部位组织损伤发展较快，需要临床医生快速识别并立即治疗以最大限度地保护视力。因此，当患者确诊或怀疑为hvKP感染时，需要邀请眼科医生会诊并进行适当的评估，如明确存在眼内炎应立即启动特定治疗，如行玻璃体切除术和使用玻璃体内抗生素。其次，hvKP的高粘液表型可能阻碍脓肿的处理，其粘度的增加会阻碍经皮引流（PD），增加导管堵塞的可能性。因此，如果在放置导管时，已知患者为hvKP感染，临床医生则可以考虑使用最大管径的导管。在放置引流导管后，还需进行比平时更频繁的冲洗，以维持引流，从而降低在PD失败时进行后续开放外科引流（SD）的需求。针对hvKP和cKP难以准确区分的问题，基因peg-344、iroB、iucA、prmpA、prmpA2和＞30g/ml的铁载体产量已被证明可作为鉴定的重要生物标志物，可用于诊断测试的开发。目前，临床正在探索利用电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）鉴定hvKP的方法，但仍需进一步改进。hvKP感染最主要的表现为脓肿，肝脏是发生脓肿最常见的位置，但随着研究的深入发现，几乎全身所有器官和解剖位置都有脓肿发生的记录。hvKP感染的治疗需要依据脓肿的位置和疾病的严重性确定，但关于hvKP介导脓肿的管理数据仍较为有限，并且考虑到hvKP的高粘液表型可能导致脓肿内的液体极其粘稠，非hvKP感染数据的借鉴意义可能不大。新加坡的一项回顾性研究比较了在针对大于5cm的肝脓肿时，PD与SD的治疗效果。纳入研究的所有病例中，有80%的脓肿为多发性；PD组与SD组分别有67% （24/36，PD组）和 61%（27/44，SD组）的致病病原体是cKP。并且，考虑到脓肿的位置以及大多数脓肿是隐源性的，研究人员推测这些cKP菌株中有很大一部分是hvKP。研究结果显示，总体而言，各组之间的死亡率没有差异，但SD组患者住院时间较短，治疗失败的可能性较小，并且需要较少的后续治疗。中国台湾的一项回顾性研究对三组患者，分别为单独PD患者（n=46），PD失败后进行肝切除的患者（PD-HR）（n=19），以及患有肝脓肿且APACHE II评分为15、将肝切除（HR）作为初始治疗的患者（n=16）进行了分析，发现HR组的死亡率低于PD组，但与PD-HR组相似。另一项新加坡的研究报告称，由cKP引起的大于5cm的肝脓肿（hvKP的比例未知，71/109）更可能对治疗反应有延迟，但不会增加死亡或再入院的风险；脓肿的位置不能预测对治疗反应的延迟。参与这项研究的109例患者中，7例接受了SD或腹腔镜手术引流，65 例接受了PD，37例仅接受了抗菌药物治疗（其中26例的脓肿大小<5cm）。现有的hvKP感染数据主要针对肝脓肿，鉴于对其他器官组织感染数据集有限，多项研究结果提示，治疗hvKP导致脓肿的合理方法应该是根据病灶位置进行风险-获益比个体化评估。对于关键器官（例如脑和硬膜外腔）的脓肿或破裂的脓肿，需要立即考虑手术治疗。- 优先探讨PD可及性，保留手术干预用于PD失败情况。
- 由于hvKP感染的脓肿液通常是粘稠的，引流术中经常并发导管堵塞，因此，可行时应使用最大孔径引流管，并尽量经常冲洗以防止导管堵塞。
针对较小的脓肿（<5cm），单用抗生素治疗有可能治愈。其次，还可以利用其他辅助检查手段，如影像学检查可用于评估患者对治疗的反应并确定治疗的持续时间。hvKP感染也可导致坏死性筋膜炎。虽然目前没有研究这种hvKP感染并发症治疗的对照实验数据，但有文献建议，应对这种潜在致命并发症的治疗原则是尽快手术干预（筋膜切开术、清创术和截肢术）以及药物治疗。除了及时进行源头控制外，早期使用抗菌药物也是控制hvKP感染的重要措施。目前，抗菌药物应用面临的主要障碍是耐药性的增加。抗生素耐药性可以通过多种机制介导，且容易发生变化：第一种机制是hvKP菌株通过结合含有抗生素耐药性决定基因的质粒从而获得耐药性。hvKP菌株不像cKP菌株那样具有使其快速获得抗生素耐药性的决定基因，已经有学者推测这与两者质粒不相容（由于荚膜的过表达造成物理屏障）和CRISPR系统（原核生物基因组内的一段重复序列）有关。第二种机制是获得含有抗菌素耐药性决定因素的染色体片段，并将其整合到hvKP菌株的染色体或毒力质粒中。第三种机制是染色体基因的破坏或突变[例如外膜蛋白（OMP）基因]。第四种机制是获取多重耐药（MDR）hvKP或广泛耐药（XDR）cKP菌株的毒力质粒。hvKP毒力质粒表现为非结合性的，然而，有学者提出了一种潜在的中介转移机制。Dong等人证明至少在一些hvKP毒力质粒和结合质粒之间有一个共同的11.2-kb区域，该区域负责编码碳青霉烯酶，这提示了将这些元素在染色体外整合并进行转移和表达的可能性。然而，这个假设还有待更多实验证实。根据以上4种机制，导致hvKP耐药的的因素可以细分为以下几种：包括hvKP在内的所有cKP菌株都对氨苄西林和替卡西林具有内在抗性，并且对呋喃妥因敏感性不佳。■ 2.氨基糖苷类、甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、四环素和氟喹诺酮类耐药基因氨基糖苷类、三甲氧苄啶-磺胺甲恶唑、四环素和氟喹诺酮类药物耐药性的决定因素通常与结合含有超广谱β-内酰胺酶（ESBL）和碳青霉烯酶基因或可转移的质粒有关。ESBL（例如CTX-M、SHV和TEM型）是修饰过的广谱β-内酰胺酶，除可以水解广谱β-内酰胺酶的底物外，还可以水解第三代头孢菌素、氨曲南和（在某些情况下的）第四代头孢菌素。表达ESBL的革兰阴性菌也可能具有导致头孢菌素摄取减少的孔蛋白突变，从而影响对头孢菌素，如β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合或碳青霉烯类药物的摄取，进一步降低细菌对这些药物的敏感性。具有产ESBL的hvKP菌株已在许多研究中进行了描述。一项2013年中国的调查对230株临床cKP分离株进行了研究，研究人员在基于rmpA存在的情况下，预测到分离株中有85株（37%）是hvKP，其中11个（13%）产生了ESBL。与ESBL相同，高水平的AmpC酶表达也赋予菌株对相同底物以及头孢霉素（例如头孢西丁和头孢替坦）的抗药性。包括hvKP分离株在内的一些cKP菌株，已被发现含有产AmpC酶的基因。碳青霉烯酶（例如KPC、NDM、VIM、IMP和OXA型）赋予菌株与ESBL相同的药物抗性，此外还对头孢霉素和碳青霉烯类药物具有抗性。同时，转座子介导的传播（例如KPC Tn4401）也是碳青霉烯酶基因在细菌群体中传播的重要途径。越来越多来自亚洲的报道获得了产碳青霉烯酶的hvKP菌株，多数产碳青霉烯酶的菌株也可产ESBL，同时具有其他多个决定抗生素耐药性因素的情况并不少见。此外，碳青霉烯类耐药可能与ESBL和孔蛋白突变（例如OMPK35/36) 有关。多黏菌素（多黏菌素B和多黏菌素E）已经是抵抗产金属碳青霉烯酶（如NDM-1）菌株的最后一道防线。目前已经确定了几种赋予多黏菌素抗性的机制。最近有研究发现多黏菌素抗性基因mcr-1嵌合于一个稳定的、可转移的质粒上。遗憾的是，这种抗药机制已在hvKP菌株中被发现。另一种介导多黏菌素抗性的机制是PhoP-PhoQ-Arn通路的表达增加。PhoP-PhoQ的激活导致arn操纵子过表达，从而导致阳离子基团添加到脂质A的磷酸基团上，这反过来又导致多黏菌素中的负电性和活性降低。此外，PhoP-PhoQ调节通路抑制因子mgrB的插入也可导致多黏菌素耐药。这种机制也已在hvKP菌株中被发现。相关报道称，替加环素耐药性cKP菌株可通过获得部分hvKP毒力质粒进化成hvKP菌株。外排泵基因acrR及其调控基因ramA的过表达被认为与替加环素耐药有关。抗生素耐药基因对hvKP生物适应性的影响存在争议。争议点主要在耐药性的机制（自主抗性质粒与综合抗性决定因素）和性质（例如ESBL与碳青霉烯酶）上。一些研究中，hvKP菌株无法维持抗生素耐药性质粒，研究人员将这一发现解释为耐药性对生物适应性有潜在的负面影响。相比之下，在没有选择的情况下，含有产生AmpC酶结合质粒的hvKP菌株表现出质粒稳定性和高致死率，这与小鼠感染模型中典型菌株NTUH-K2044的情况类似。随着XDR hvKP感染率的不断增加，准确有效鉴别hvKP菌株变得越来越重要。由于目前临床实验室还不能区分cKP和hvKP菌株，所以暂时没有对照试验评估各种抗生素对hvKP感染的疗效。近期出现的能够准确识别hvKP菌株的生物标记物技术，或许能够为未来的临床试验提供支持。考虑到hvKP感染的潜在严重性及其转移扩散的倾向，在药敏结果出来前，临床及时进行经验性用药，将减少后续感染扩散风险（如眼内炎）。目前已知hvKP对碳青霉烯类抗生素最易耐药。在一组65株碳青霉烯类耐药hvKP菌株的体外实验中，hvKP菌株对头孢他啶、多黏菌素和替加环素都敏感。尽管多黏菌素和替加环素在体外具有活性，但在感染XDR hvKP菌株、没有第一时间用药且抵抗力低下的重症监护室（ICU）患者中，这两种药并没有起到治疗效果。表1. 不同抗生素对碳青霉烯类耐药hvKP分离株的体外敏感性一旦获得药敏结果，应立即调整抗菌药物的选择。由于不同抗生素在不同组织部位的药物浓度不同，因此，还应针对感染部位需选择不同种类的抗生素。根据现有的药敏试验，对于中枢神经系统感染，可选用头孢曲松和美罗培南；对于前列腺感染，氟喹诺酮类药物、三甲氧苄啶-磺胺甲噁唑或磷霉素可达到治疗效果；对于眼部感染，可选用全身治疗和玻璃体内治疗的结合（如头孢唑啉、头孢噻肟、氨基糖苷和亚胺培南），眼内类固醇治疗的作用尚不清楚。鉴于hvKP感染会迅速造成眼部损伤和随后的视力丧失，特别是随着XDR hvKP菌株的出现导致治疗难度大大增加，亟需进行临床试验来评估各种药物和治疗方法，以最大程度降低激发的迁徙性感染。随着单克隆抗体（MAb）的不断发展和使用，以及MDR和PDR菌株的日益流行，人们对基于抗体的治疗给予了更多关注。在这类方案中，表面暴露和遗传稳定被动免疫治疗中理想的目标特性。OMP具有高度的遗传稳定性，顺其自然地被认定为是被动免疫的理想靶标，但遗憾的是，由于表面多糖的覆盖，使得OMP不足以成为完美靶点。而表面多糖位置较为理想，是肺炎球菌、脑膜炎球菌和b型流感嗜血杆菌疫苗的基础。已有实验将基于被动免疫的方法成功用于治疗和预防血清型KL1型和部分O-抗原阳性LPS（脂多糖）的hvKP的感染。值得注意的是，在使用被动免疫治疗hvKP感染的时，需要克服表面多糖的抗原多样性。并且，荚膜类型比O-抗原类型更加多样化。成功的被动免疫治疗hvKP感染不仅需要多个荚膜或O-抗原MAb，还需要能够快速从感染菌株中识别荚膜或O-抗原类型的护理点试验（POCT）。噬菌体治疗细菌感染的历史由来已久，但一直存在各种科学和监管问题。由于XDR和PDR细菌引起的感染率不断增加，这一领域的研究再次兴起。Lin等人鉴定了一种识别K1荚膜的噬菌体，该噬菌体对hvKP菌株NTUH-K2044具有杀菌作用，并且在小鼠感染模型中有效。对于能够识别K5荚膜的噬菌体，实验中也获得了类似的结果。目前尚不清楚是否存在能识别所有hvKP菌株的噬菌体，如果不存在该类噬菌体，那么噬菌体治疗hvKP感染与被动免疫类似，将需要对感染菌株中存在的噬菌体受体进行检测。目前仍缺乏可以指导标准预防措施以外的hvKP感染预防和控制措施的数据，hvKP菌株的宿主和传播机制也尚未确定。基于cKP的数据，潜在的hvKP宿主包括环境和定植患者。近期，新生儿ICU培养箱中的水和废物处理漏斗分别被确定为NDM-1型和产KPC的cKP的潜在环境源头。然而，这些发现是否适用于hvKP以及其中哪一个是最重要的传播源还尚不清楚。来自多中心ICU研究的cKP数据表明，耐头孢菌素的cKP似乎比大肠杆菌更容易传播。这一发现加强了研究人员对耐药菌传播，而非源头的关注。无论传播机制如何，hvKP菌株明显是可在医院进行传播的。此外，Harada等人发表的数据和小组内未发表的数据均表明，与hvKP感染者有密切接触的健康人群可能被定植和/或感染hvKP菌株。那么，加强感染控制是否有助于管理对抗生素敏感的hvKP？目前尚不清楚其中的相关性，但可以确定的是，由于许多hvKP感染无法识别，患者的病情可能变得更加复杂，这也将妨碍临床采取适当的感染控制措施，所以在加强控制感染前，应尽早识别hvKP感染。目前临床面临的一大难题是，在临床微生物学实验室通过检测识别hvKP之前，hvKP感染的确诊或怀疑严重依赖于医生的经验。当来自社区的患者表现出典型的流行病学和临床特征时，医生可以基于经验进行很好的诊断，但却难以判别医疗相关hvKP感染。尽管如此，若推断为hvKP感染，可认为住院患者一旦定植就会有更大的感染风险。所以，了解更易发生发展hvKP感染的患者群体（如特定种族背景的人）或环境（如ICU），有助于后续采取更具针对性的干预。即使是对于健康人群，从风险-获益比的角度考虑，抗生素敏感菌株导致的hvKP感染的后果也可能很严重。据预测，在有合并症或不同程度的免疫功能低下的患者中，后果会更加严重，因此有必要采取预防措施。目前，关于健康人群或住院患者暴露于hvKP感染人群后是否需要进行经验治疗以减少后续感染的几率，又或者是否需要进行定植筛查并采取抢先治疗，仍缺乏相关数据。临床对于产碳青霉烯酶hvKP感染者，建议采取接触防护措施，即告知接收机构转移的患者已定植或感染耐碳青霉烯类菌株，并每天对患者接触的区域进行消毒。除此之外，还应考虑积极监测XDR菌株和筛查接触者。对于ESBL肠杆菌是否需要采取接触防护措施目前仍有争议。由于治疗选择减少，与其他肠杆菌和可能对抗生素敏感的hvKP相比，多重耐药hvKP感染情况有所增加。因此，在获得相关数据之前，强烈建议临床采取接触防护措施，如果可行，还应对筛查接触者并积极监测MDR hvKP。本期关于文献的详细解析到此为止。最后，我们同样邀请到上海交通大学附属新华医院成人感染MDT负责人吴增斌副主任医师，就以下2个精彩问题展开讨论。 综述指出，目前实验室检测无法区分cKP和hvKP，可否请您谈谈目前临床中如何鉴别诊断这两类KP？又该如何选用合适的抗生素治疗呢？以前通过拉丝试验判断这两类KP，但现在已经知道这样的判断方式是不正确的，因为无论hvKP还是cKP都会产生拉丝现象。目前临床上鉴别主要根据是否有多处脏器播散初步判定为hvKP感染，但最终鉴定还是需要根据分子实验室的检测。社区获得的hvKP对抗菌素的敏感性比cKP好，尤其对碳青霉烯类抗菌素敏感性较高，但近些年已经出现了耐碳青霉烯类的hvKP，所以需要根据药敏和联合药敏合理选择抗菌素。对于hvKP感染的控制及预防，临床中还存在哪些不足？您有什么好的建议？社区获得的hvKP很难预防，但要预防hvKP在院内的播散至关重要，所以一旦发现有感染hvKP的可能，建议加强手卫生和做好隔离措施。建议对ICU患者做好肛拭子cKP筛查。
吴增斌 - 上海市医学会急诊分会第八届青年委员会副主任委员，第九届青年委员
参考文献： [1]Russo TA, Marr CM. Hypervirulent Klebsiella pneumoniae. Clin Microbiol Rev. 2019;32(3):e00001-19. Published 2019 May 15. 版权声明：本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
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