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   联合抗逆转录病毒疗法使得艾滋病毒感染者（PLH）可以进行正常的生活活动并延长生命。然而，尽管该疗法可以控制住病毒的扩散，但PLH还要经常承受包括认知障碍，抑郁和睡眠中断在内的各种认知，情绪和生理表型，生活质量严重降低。 过去有研究强调了谷氨酸代谢失调在HIV神经病理学中的作用。PLH表现出脑脊液谷氨酸水平升高以及参与谷氨酸生成、代谢和谷氨酸能突触传递的基因失调。从机制上讲，这种现象可能部分源于中枢神经系统（CNS）HIV感染期间常驻小胶质细胞和入侵巨噬细胞的持续激活。大脑中激活的免疫细胞，特别是小胶质细胞，可以上调谷氨酰胺酶（GLS）的活性，谷氨酰胺酶是负责谷氨酸生物合成的酶。这种扰动会导致细胞外产生过量的谷氨酸。  那么抑制GLS活性是否能缓解PLH的抑郁和睡眠障碍等表型呢？ 针对这一问题，约翰霍普金斯大学Barbara S. Slusher团队于2022年6月9日在Brain, Behavior, & Immunity – Health上发表了题为Glutamine antagonist JHU083 improves psychosocial behavior and sleep deficits in EcoHIV-infected mice的研究型文章，该文章证明了谷氨酰胺拮抗剂JHU083可以改善GLS活性升高引起的EcoHIV感染小鼠的心理和睡眠缺陷。
首先，为了研究EcoHIV对社会心理表型的影响以及JHU083对 GLS的抑制效果，该团队评估了EcoHIV鼠的社交回避和完全性快感缺失情况。 在社交测试中，CTRL鼠与陌生鼠的互动时间是与无机物体互动时间的两倍以上，EcoHIV鼠在两边的停留时间没有差异，即没有表现出社交偏好；而用JHU083治疗EcoHIV鼠后，其社交偏好得分恢复。此外，旷场测试期间观察到总行程没有组间差异，排除了两组鼠因运动能力不同而引起的社交得分偏差的可能。同样地，在糖水偏爱测试中，EcoHIV鼠蔗糖偏爱得分显著下降，而JHU083给药后恢复到正常水平。这些数据表明：JHU083可以改善EcoHIV引起小鼠的抑郁样行为。 除了抑郁样表型，PLH还会受到睡眠障碍的侵扰。为了测试JHU083对EcoHIV鼠睡眠的影响，该团队使用压电睡眠系统（PiezoSleep system）在EcoHIV感染后第对小鼠睡眠情况进行统计，结果显示：三组小鼠都保持着昼夜节律，并且在整个白天或晚上的平均睡眠量相等；与CTRL组相比， EcoHIV感染小鼠的总睡眠量显著减少，而JHU083给药后可以使其总睡眠量恢复到正常水平；此外，EcoHIV鼠深度睡眠（>15分钟）的时间减少，而JHU083给药可以适度提高其深度睡眠的时间。这些数据表明：JHU083可以改善EcoHIV引起小鼠的睡眠障碍。
为了探索上述症状的潜在分子学机制，该团队分离了海马小胶质细胞用于RNA测序。结果显示：EcoHIV鼠的海马小胶质细胞数量增加，与免疫系统、信号转导、细胞因子信号和MHC抗原呈递等信号通路有关的转录水平上调，而JHU083给药后可以改善这些表型。这些数据表明小胶质细胞GLS的上调可能影响这些细胞的免疫功能，而JHU083可以缓解GLS的上调引起的免疫失调。
总的来说，本文发现EcoHIV小鼠模型表现出抑郁样行为和睡眠障碍，而这些行为缺陷和睡眠障碍可能是由GLS活性升高引起的免疫功能失调所导致，并且JHU083给药可以很大程度的改善这些症状，为今后临床上对PLH的后续康复治疗提供了靶向药物参考。  https:///10.1016/j.bbih.2022.100478
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