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 “如果我们能在80岁的时候出生，然后慢慢走向18岁，那生活将会幸福无比。” ——马克·吐温 真的可以逆转衰老吗？ 衰老是每个人都会经历的生命过程，它无时无刻地发生在我们自己和周围人的身上。随着时光流逝，我们皮肤上的皱纹会慢慢增多，运动机能逐渐减退，甚至越来越容易疾病缠身……这些都是衰老的迹象。 衰老意味着组织和器官的功能下降，患有与衰老相关的疾病的风险也随之增加，因而人类对于衰老似乎有着天然的排斥，并衍生出了许多与消除衰老有关的传说。比如相传有一座神奇的“青春之泉”，喝了泉水的人可以恢复青春……类似的故事和传说在世界各地都有叙述。  老卢卡斯·克拉纳赫于1546年所作的画作《青春之泉》，在相关传说中，喝了青春之泉的水人就能恢复青春。（ 图／Wikimedia Commons） 尽管衰老是一个我们都很熟悉的话题，但它实际上涵盖着许多悬而未决的谜题。我们为什么会衰老？衰老可以被阻止吗？衰老有可能被逆转吗？ 为了延缓衰老，延长寿命，减少与衰老相关的疾病的发生，世界各地的科学家已经进行了大量研究。他们提出了一系列有助于我们“返老还童”的干预措施，包括代谢操作、局部重编程、衰老细胞清除、异体共生等。 异体共生：共享循环系统 在异体共生（heterochronic parabiosis）中，两个不同年龄和身体状态的活体动物（比如小鼠）的循环系统，会通过外科手术连接在一起。这种技术为研究人员提供了有效的实验系统，能够研究老化的机体在年轻血液的影响下如何恢复活力，以及年轻的组织和器官在衰老血液的影响下如何加速退行。
在使用小鼠作为模型动物的异体共生研究中，研究人员会将一只老年小鼠与一只年轻小鼠的循环系统连接起来，形成一个共享的循环系统。 过去已有研究表明，年老小鼠的血液对年轻小鼠具有更大的负面影响，会造成肌肉性能下降；而年轻小鼠的血液能逆转肌肉、骨骼、肝脏和神经系统中与衰老相关的变化。但一直以来，科学家对年轻血液究竟是如何让年老个体“返老还童”的，仍不甚清楚。 若想要充分了解异体共生在“促衰老”和“促年轻化”上所起到的作用，就需要进行一项横跨多个器官、能够探索所有细胞类型分子变化的系统性调查。 5月24日，中国科学院动物研究所研究员、2021年“科学探索奖”前沿交叉领域获奖人刘光慧研究员，带领他的研究组与曲静研究组、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究组，一同在《细胞·干细胞》杂志上发表了一项与“逆转衰老”有关的研究。他们利用异体共生技术，对年轻血液的“返老还童”功效展开了调查。 一种能提供大量信息的新技术 在这项新的研究中，研究人员通过单细胞转录组测序技术揭示了在异体共生的情况下，单细胞的衰老和恢复活力轨迹的全景图。 什么是单细胞转录组学测序技术？ 简单地说，转录组学研究的是哪些基因正被活跃地生产成蛋白质密码。在生物体内，编码蛋白质的基因合成对应的蛋白需要信使RNA作为“中介”。由于技术限制，传统的转录组测序技术仅能聚焦于整个组织或器官转录水平的变化。而单细胞测序技术的出现实现了单个细胞转录谱的检测，从而使研究人员可以揭示不同细胞之间的异质性。不断丰富和完善的单细胞测序技术极大地推动生物科学在细胞水平的研究进程。 如此一来，研究人员就可以获取大量与细胞有关的信息。例如，他们可以得知组织中所有细胞的类型，以及这些细胞在任何给定的时间里在制造什么。 而单细胞级别的技术可以让研究人员真正聚焦到，某个细胞在某个时间内做了什么，以及与它相邻的细胞在做什么，并了解到它们是如何一起工作的。 构建单细胞转录组图谱 在实验中，研究人员用23个月大和仅2个月大的雄性小鼠建立了异体共生对。在这些异体共生模型中，其中一只小鼠所产生的血液因子能够与另一只共享。同时，他们还将年龄相同的小鼠两两连接在一起，作为实验的对照组。
研究中所使用异体共生对小鼠和对照组小鼠的示意图。 研究人员系统地分析了从异体共生模型和对照组模型中获取的造血和免疫系统，包括它们的脾脏、外周血、骨髓以及造血干细胞和祖细胞（HSPC），以及4个受影响的外周组织器官，即脑、肝脏、骨骼肌和皮肤。
创建出一个与7个组织有关的单细胞转录组图谱。 HSPC是一种稀少的具有自我更新和多向分化能力的前体细胞，在骨髓中维持着血细胞的稳态。在新研究中，为了能够更全面地了解衰老期间的造血过程中所发生的细胞群变化，研究人员需要从骨髓中获取足量的HSPC。因此，他们进一步富集造血干细胞和未成熟的祖细胞。 在严格的质量控制下，研究人员总共获得了约16.4万个高质量的单细胞转录物组，并对7个组织和器官中的108种主要细胞类型进行了注释。最终构建了一个可用来研究异体共生对衰老影响的多组织单细胞转录组图谱。 不同器官里的衰老和复苏 通过这份图谱，研究人员发现，总的来说，在血液交换之后，异体共生模型中的两只小鼠在体重、血糖水平等基本生理指标方面并没有出现明显改变。 然而，在年老小鼠血液的影响下，年轻小鼠的不同器官、组织和细胞类型，都呈现出加速衰老的特征。而在年轻血液的影响下，年老小鼠体内的多个器官组织微环境得到了改善，在细胞水平上与衰老相关的表现都得到了缓解。 具体来说，研究人员发现在年老小鼠的脾脏、皮肤、肝脏和大脑中，与衰老相关的β半乳糖苷酶的阳性细胞减少了；脾脏、皮肤、肝脏和骨骼肌中的凋亡细胞也减少了。此外，异体共生还缓解了与肝脏衰老相关的炎症，减轻了肝脏和脾脏的纤维化，并使骨骼肌中的肌纤维平均直径和皮肤毛囊的数量恢复到更年轻的水平。 根据新的图谱，研究人员还发现，骨髓中的HSPC是对年轻血液反应最为敏感的细胞类型之一。在此之前，对于衰老的HSPC是否会对异体共生产生响应一事一直存在争议。但在单细胞技术的帮助下，新研究可以对每个细胞的分子变化进行检测，从而帮助识别那些对环境变化最为敏感的HSPC。 这项研究还表明，HSPC是异体共生中重塑造血和免疫系统的关键细胞介质。为了进一步揭示异体共生是如何影响造血功能的，研究人员对单细胞转录组图谱进行了一项“拟时间”分析，描绘出从HSPC开始，分化到淋系和髓系的连续细胞变化。  根据“拟时间”分析所呈现的结果，研究人发现，那些参与了HSPC向淋系分化的基因（淋系分化能力的降低是造血系统衰老的典型特征），在对照组的年轻小鼠和年老小鼠体内，以及异体共生的年老小鼠体内，分别呈现出富集、下降，以及被重新激活的情况。表明原本在年轻小鼠体内充沛、年老小鼠体内稀少的与HSPC造血有关的基因表达信号，在异体共生的年老小鼠体内再次被激活了。 复杂的细胞混合 由于异体共生所连接的两只小鼠能彼此共享血液循环，因此可能存在彼此的细胞在不同的组织和器官中相互混合的情况。这就产生了一个有趣的问题，究竟是什么使年老小鼠变得更加“年轻”：是血液环境的改变，还是年轻小鼠的细胞？ 为了探究这一复杂的细胞互通情况，研究人员使用两种不同基因型的造血免疫细胞标志物——CD45.1和CD45.2——分别标记了异体共生系统中的老年小鼠和年轻小鼠的造血免疫细胞。 结果显示，在异体共生系统中，外周血和脾脏细胞的互通程度较高；相比之下，年老小鼠的骨髓中仅存在一小部分来自年轻小鼠骨髓里的CD45.2阳性细胞。这表明，即使存在一个相互连接的循环系统，骨髓仍然是一个更为孤立的区室。不过，这并不意味着其他细胞因子交换和血源性因子的交换也会因此受到限制。 为了消除异体共生的两只小鼠的免疫细胞交叉所可能造成的混淆，研究人员充分利用CD45.1和CD45.2来追踪骨髓细胞和HSPC的来源。结果发现，HSPC很少在共生体之间交换，骨髓中的大多数细胞类型都来源于宿主机体本身。而且无论有没有那些交叉细胞（即年轻小鼠中的CD45.2细胞和年老小鼠中的CD45.1细胞），转录组变化都基本相同。 综合观察结果，表明至少在转录水平上，在异体共生系统中，是年轻血液的到来促使了衰老的HSPC功能恢复到更年轻的状态。 限制与意义 在这项研究中，科学家们已经证明了当暴露在异体共生的年轻血液下时，年老动物个体的多个组织的衰老情况可以得到缓解。但与此同时，研究人员在论文中强调，还有一些问题需要更多、更详细的实验验证，例如以异体共生为基础的“返老还童”，并不完全等同于在衰老个体中补充年轻血液。尽管如此，这项研究仍旧为进一步探索年轻血液那神秘的促年轻化作用机制开辟了新的前景。 #创作团队： 插图素材来源：pixabay & wikimedia commons |
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