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冷冻溶脂早就不是新鲜话题了，通过在体表对局部脂肪堆积组织进行急速降温，既可以不损伤表面皮肤，还能够促进脂肪细胞凋亡从而达到减脂的效果，目前已经有成熟的设备和仪器开展此类美容项目。  图注：凤凰的涅槃之火让脂肪经历热疗后发生棕色化转变 01 “摇摆不定”的米色脂肪 众所周知，脂肪组织中脂肪的过度积累是引起肥胖的主要原因，通常也会进一步导致代谢紊乱，肥胖人群更易患代谢性疾病，包括2型糖尿病（T2DM）、肝脂肪变性和心血管疾病。 在我们体内脂肪也分不同类型，并不是所有脂肪都是不健康的。包括人类和小鼠在内的哺乳动物，有白、棕、米色三种不同功能的脂肪，白色脂肪负责储存多余的热能，棕色脂肪是可燃烧脂肪，能转变为热量，而米色脂肪是一类最新发现的脂肪，其静息时表现出白色脂肪的特质，而在寒冷或β肾上腺素激活等情况下，便具有棕色化潜力，能促进产热和能量消耗。 成年人的颈部两侧、背部上侧、锁骨附近和脊柱周围分布有米色脂肪，具有感应寒冷并增强糖吸收和代谢的作用。之前也有一些研究发现冷刺激或肾上腺素能信号激活是激活米色脂肪的有效方法。 02 “冰与火之歌”：热疗或也能减肥 有趣的是，热疗（hyperthermia therapy, HT）作为代谢性疾病的一种治疗方法，已经引起了越来越多的关注。HT类别也很广泛，比如通过桑拿或热水浴等加热方法达到短时间内的热疗，例如，对T2DM患者进行为期3周的每日热水浴治疗，可以改善代谢参数，包括降低HbA1c、轻度体重减轻和改善糖尿病神经病变症状。在各种动物模型中，通过温水浸泡的HT也能改善代谢。上述研究结果均支持将热疗作为肥胖治疗的措施之一，尽管机制上以及证据上仍存在许多问题等待解决。  近期，热休克蛋白72（HSP72）的诱导表达被认为是HT对代谢改善作用的潜在机制，但目前对此缺乏详细的研究，需要寻找局部HT的创新方法，以避免全身HT的副作用，并更好地解释其机制。 而另一方面，米色脂肪最近被证明能够通过细胞自主和β-肾上腺素能受体非依赖的方式，感知温度变化，使其存在作为局部热疗（local hyperthermia therapy，LHT）代谢靶点的可能性。 HSF1是一种转录因子，这一转录因子可以通过调节HSPs进行蛋白质折叠和内环境稳定，协调细胞对各种应激（包括热应激）的反应，在各种癌症和长寿中至关重要。最近利用测序分析的研究表明，HSF1可能在癌症分子伴侣之外调节更广泛的靶基因。 文章研究团队在多个组织中发现了HSF1和PGC1a之间存在分子联系，而后者是细胞能量稳态的主要调节器。这些研究表明，HSF1除了在蛋白质复性中的经典作用外，还可在热能代谢方面发挥重要作用。因此，研究团队把重心放在了全面研究： 1）LHT在产热和脂肪代谢中的作用； 2）机制探索，通过激活HSF1明确其背后机制，从而为肥胖和代谢性疾病提供治疗策略。 03 动物研究探明短期热疗效果 研究团队采用将基于聚多巴胺纳米颗粒构筑的光热水凝胶（下简称为PDA凝胶），注射到小鼠双侧腹股沟白色脂肪组织（iWATs），通过无创、无害的近红外激光照射iWATs的一侧，加热10分钟，实现白色脂肪在温和温度下（41±0.5℃）高效的局部热疗，而另一侧则作为阴性对照注射凝胶后不进行照射操作。  图注：小鼠与人体试验结果 研究人员进一步通过温敏荧光染料、红外热成像技术，明确脂肪局部热疗对脂肪组织及整体代谢的影响。团队发现，小鼠注射凝胶进行红外光照后一侧的iWAT的脂肪热量产生显著增强，对双侧分子研究进一步显示，LHT组棕色基因程序的mRNA水平增加，UCP1蛋白水平增加，而有趣的是，棕色脂肪组织（BAT）对LHT不太敏感，同时在组织中排除巨噬细胞影响后，研究人员也进一步明确了，LHT后，iWAT的上述表现仍然存在，表明LHT诱导的米色脂肪产热独立于巨噬细胞。 同时，LHT也没有导致白色脂肪组织内血管生成或交感神经元生长基因程序的显著变化，虽然增加了血流量但研究人员也通过血激素水平、去甲肾上腺素（NE）水平等排除了产热增加是由于热应激时交感神经激活的可能性。综上所述，LHT可以通过细胞自主的方式促进米色脂肪细胞的产热和棕色基因程序活化的过程。 04 人体研究进一步确证 有动物实验作为基础，团队开始研究人类身体内LHT对米色脂肪产热影响的相关性。 设置成人男性和女性志愿者在温度和湿度受控的环境中平衡60分钟，随后将41℃±0.5℃的热源局部应用于每个受试者的锁骨上脂肪库20分钟。在试验过程中，所有志愿者的核心温度保持不变。在LHT之前，使用FLIR系统对个体的热特征进行可视化，并在去除热源、休息一段时间后再次记录，以避免热疗本身对温度的影响。之后，重复完全相同的实验方案，但不在每个志愿者身上使用热源作为阴性对照组。 与未进行治疗的阴性组相比，LHT显著影响锁骨上区域的血清生成水平，因此，LHT也可能通过激活米色脂肪细胞，可以在不升高核心体温或儿茶酚胺信号的情况下，在人体内诱导产热。值得注意的是，经过5周的长期治疗后，LHT的效果仍然存在，这表明LHT对人类存在长期有效性。 05 短期有效，长期用效果更佳 上述研究仅考虑到LHT对小鼠和人类米色脂肪产热的短期急性影响，研究团队认为有必要研究慢性LHT对代谢性能的长期影响。 排除了PDA凝胶对于小鼠的毒性作用后，他们对双侧iWAT皮下注射PDA或PBS并接受高脂饮食（high fat diet，HFD）的小鼠开始测试LHT后的长期代谢效应。上述小鼠每3天接受一次NIR激光（HFD LHT组）治疗，或无NIR照射的假手术治疗（隐性组），持续10周以上。 结果值得注意，团队发现HFD LHT组小鼠体重显著降低，而主要原因是脂肪量减少，同时小鼠的耐寒能力增强和能量消耗增加。与阴性组相比，HFD LHT组也表现出更好的代谢适应性，增强了胰岛素敏感性，而两组之间的血清和iWAT中的NE水平、食物摄入量和运动能力相似。 详细的组织分析显示，HFD LHT组小鼠的脂肪储存部位显著缩小，肝脏脂肪变性显著改善，在组织学检查下，脂肪细胞尺寸持续缩小，肝脏中的脂质积聚减少。同时，通过血清肝和肾功能参数等指标也证明，慢性LHT不会造成不良影响。 而在治疗的第一周，在体重发生显著变化之前，团队观察到LHT小鼠的iWAT能量消耗增加，棕色基因程序增加，组间食物摄入没有差异。  从治疗的角度考虑，进一步将长期LHT应用于饮食诱导肥胖（DIO）小鼠，以研究其治疗肥胖的效果。首先给小鼠喂食HFD以诱导体重增加至40 g以上，然后在双侧iWAT中注射PDA，并每3天用（DIO LHT组）或不使用NIR（DIO阴性组）治疗一次。 结果表明，长期治疗使DIO-LHT小鼠的LHT代谢效益与HFD-LHT小鼠相似，包括体重减轻、脂肪质量减轻、脂肪组织重量减轻、胰岛素敏感性改善、肝脂肪变性和血清参数改善，以及mRNA和蛋白质水平上Pgc1a和Ucp1表达增加，与阴性组相比也没有明显的副作用。能量消耗增加，代谢也增加，同时组间食物摄入没有差异，这也与前述HDF LDH实验组的结果相一致。 总结 这些体外和体内数据表明，LHT可以通过基于水凝胶的光热疗法激活脂肪，在没有副作用的情况下预防和治疗小鼠肥胖，同时LHT以细胞自主的方式促进了米色脂肪细胞的产热和棕色基因程序。 另外通过分子组化以及基因敲除的研究结果，进一步明确HSF1缺乏可以显著减弱LHT的代谢益处，HSF1是米色脂肪产热和代谢变化的必须蛋白，HSF1通过调节Hnrnpa2b1（A2b1）转录，引起关键代谢基因mRNA稳定增加。 重要的是，对人类相关研究分析以及随后的功能分析表明，功能变体p.P365T的HSF1增加与人类代谢性能的改善，以及小鼠和细胞中A2b1转录的增加有关。上述内容较为复杂，欢迎读者进一步去原文结果进行探索，简而言之，研究除了之前的关键突破之外还证明了LHT是通过HSF1-A2B1分子转录轴诱导米色脂肪激活，这一结果也提供了一种新的潜在减肥策略。 因此，长期局部温和热疗可在不影响中枢交感神经系统和免疫系统的情况下，依靠HSF1分子转录轴来抵抗和治疗肥胖，改善胰岛素敏感性和肝脏脂质沉积，并且不产生明显的副作用，说明局部热疗是一种安全的减肥方式，但仍然需要进一步的临床研究来调查LHT对肥胖或糖尿病患者体重控制和代谢参数的长期影响。 从此以后，不论是寒，是热，是冰冻还是升温，都可能让我们和不健康的脂肪说拜拜。减肥美体同时，减少肥胖代谢疾病的发生，真可谓是妙哉！
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