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《Journal of Neurological Surgery Part A Central European Neurosurgery》杂志2022年6月30日在线发表印度Uttar Pradesh University of Medical Sciences的Hanuman Prasad Prajapati , Ahmad Ansari撰写的综述《复发多形性胶质母细胞瘤的治疗进展。Updates in the Management of Recurrent Glioblastoma Multiforme》（doi: 10.1055/s-0042-1749351. ）。
【摘要】 背景:胶质母细胞瘤是最具进袭性和弥漫浸润性的原发性脑肿瘤。即使在所有初始主要的标准治疗后，复发几乎是普遍的（Glioblastoma is the most aggressive and diffusely infiltrative primary brain tumor. Recurrence is almost universal even after all primary standard treatments. ）。 本文旨在回顾相关文献，更新复发性胶质母细胞瘤患者的标准治疗策略。 方法:系统检索PubMed central、Medline和Embase数据库，以“复发性胶质母细胞瘤及其治疗（recurrent glioblastoma and management）”为检索词，检索2020年12月前发表的所有相关文章。该综述包括同行评议的原创文章、临床试验、综述文章以及标题和摘要中的关键词。 结果:在检索的513篇文章中，筛选合格后73篇被纳入本次综述。通过分析数据，大多数研究报告再手术后的中位总体生存期(OS)为5.9 - 11.4个月，未再手术的中位总体生存期为4.7 - 7.6个月。再程照射立体定向放射外科治疗(SRS)和分割立体定向放射治疗(FSRT)的中位生存期分别为10.2个月(范围:7.0-12个月)和9.8个月(范围:7.5-11.0个月)。SRS治疗后放射性坏死发生率为16.6%(范围:0-24.4%)。化疗药物如亚硝基脲(卡莫司汀)、贝伐珠单抗和替莫唑胺(TMZ)再次挑战[ nitrosourea (carmustine), bevacizumab, and temozolomide (TMZ) rechallenge]带来的中位OS范围分别为5.1- 7.5、6.5 - 9.2和5.1-13.0个月，6个月无进展生存率(PFS-6)范围分别为13 - 17.5%、25 - 42.6%和23 - 58.3%。使用上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂带来的中位OS在2.0 - 3.0个月范围内，PFS-6为13%。 结论:虽然复发胶质母细胞瘤仍然是一种具有普遍死亡率的致命疾病，但文献表明，最大程度上的治疗努力可能会使一部分患者获益。 引言 多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤。尽管有通常包括最大的手术切除、放疗(RT)和全身化疗、肿瘤电场治疗(TTFs)、实验协议、临床试验和最佳的支持治疗灯先进的诊断模式和最佳的多学科治疗，大多数患者经历肿瘤进展，几乎有普遍的死亡率[ Despite advanced diagnostic modalities and optimal multidisciplinary treatment that typically include maximal surgical resection,radiotherapy (RT) and systemic chemotherapy, tumor treating fields (TTFs), experimental protocols, clinical trials, andbest supportive care, most patients experience tumor progression with nearly universal mortality.]。 尽管采用多种治疗方式，但大多数临床试验报告的中位总ti 生存期(OS)仅为14.6 - 16.7个月，2年生存率为26 - 33%。最近由Stupp等进行的临床试验报道，在维持替莫唑胺(TMZ)的基础上加入TTFs使中位OS提高到20.9个月，而单独TMZ组的中位OS为16.0个月。 分子异质性和治疗的内在或后天电泳性是开发有效治疗胶质母细胞瘤的最大挑战（Molecular heterogeneity and inherent or acquired resistance to treatment are the greatest challenges in developing effective treatment for patients with glioblastoma）。80%以上的复发发生在切除瘤腔附近，不常见的复发模式多见于中线肿瘤和双侧半球浸润性肿瘤（ More than 80% of recurrences are located adjacent to the resection cavity.3 Uncommon relapse patterns are more common in midline tumors and tumors that infiltrate both hemispheres.）。到目前为止，一些关于复发的非随机临床试验可用于不同的患者队列、几种治疗方法和不同的终点记录。尽管有大量的临床试验，但由于缺乏适当的控制组、选择偏倚、小样本量和疾病异质性，对有效治疗的识别，是复杂的（To date, several, nonrandomized clinical trials on recurrence are available with heterogeneous patient cohorts, several treatment approaches, and different endpoints recorded.Despite numerous clinical trials, the identification of effective therapies is complex due to the lack of appropriatecontrol arms, selection bias, small sample size, and disease heterogeneity）。 大多数治疗方法不能根除所有的肿瘤细胞，这是高复发率的原因。考虑到这种疾病的弥漫性，手术往往是不够的。再程照射可能带来对部分患者局部疾病控制，但由于累积性神经毒性的危害，这种方法并不总是可行的。化疗也有很大的局限性;因为大多数药物不能透过血脑屏障，所以对肿瘤细胞的渗透是有限的。对其他的选择需要仔细权衡，考虑到肿瘤的大小和位置，以往的治疗，年龄，Karnofsky表现状态评分(KPS)，复发模式和预后因素。 由于没有一种治疗复发的方法比另一种更为有益，治疗是基于中心特异性偏好和患者个体特征。这篇综述的目的是评估目前应用于复发性GBM (rGBM)患者的治疗策略，以更深入地了解它们的潜在益处和最佳方法。 材料与方法 按照系统综述和荟萃分析的首选报告项目设计。 检索策略 检索PubMed central、Medline和Embase数据库中截至2020年12月发表的文章。在相关文献中，手动查找参考文献，查找附加文章。我们通过结合术语“(recurrent” [All Fields] AND (“glioblastoma” [MeSHTerms] OR “glioblastoma” [All Fields] OR (“glioblastoma” [AllFields] AND “multiforme” [All Fields]) OR “glioblastomamultiforme” [All Fields])) AND (updates [All Fields] AND(“organization and administration” [MeSH Terms] OR (“organization” [All Fields] AND “administration” [All Fields]) OR “organization and administration” [All Fields] OR “management” [All Fields] OR “disease management” [MeSH Terms] OR (“disease” [All Fields] AND “management” [All Fields]) OR“disease management” [All Fields])筛选标题和摘要。
入选标准 仅纳入非实验性、非动物临床研究。只考虑用英语写的文章。我们只纳入了那些发表的关于复发前接受手术和术后放化疗的复发多形性胶质母细胞瘤（rGBM）的文章，而不包括那些接受手术或放疗的文章（We have included only those published articles on rGBM in which patients were managed by surgery and postoperative chemoradiotherapy before recurrence while excluding those articles in which GBMs were managed with either surgery or RT.）。 结果 预后测量中位总体生存期（OS；按月)，无进展生存期(PFS；按月)、6个月PFS (PFS-6;%)。这些变量被定义为:以干预至死亡的中位时间为中位OS，肿瘤复发/进展的临床或影像学证据为中位PFS(the median time of intervention to death as median OS and to clinical or radiologic evidence of tumor recurrence/progression as median PFS.)。PFS-6定义为干预后6个月无进展病例的百分比(percentage of cases remaining progression free at 6 months from the time of intervention. )。临床恶化包括恶化/新的局灶性功能障碍或颅内压升高的症状（Clinical deterioration involved worsening/new focal deficits or symptoms of elevated intracranial pressure.）。放射影像学恶化包括增加/新的肿瘤对比增强或液体衰减反转恢复(FLAIR)高强度信号改变、肿块占位效应增加或中线偏移或体积增大（ Radiologic deterioration involved increased/new tumor contrast enhancement or fluid-attenuated inversion recovery (FLAIR) hyperintensity signal changes, increased mass effect or midline shift,or volume enlargement.）。 数据管理 文献检索结果导入EndNote X9 (Clarivate Analytics, Philadelphia, Pennsylvania, United States)。软件的使用旨在减少数据输入错误和偏差(即重复引用)。审查所有调查报告以评估不一致性(例如，设计描述、结果呈现和总体患者分析)。 统计分析 数据录入Microsoft office excel 2007，使用SPSS 24.0 (IBM Corp.;hicago, Illinois, United states)。数据分析分为描述性和分析性两个层次。频率、百分比、范围、平均值和中位数被用来描述研究参与者的特征。A p值<0.05被认为有统计学意义。 结果 通过搜索PubMed中心、Medline和Embase数据库，总共找到了513篇文章。在513篇文章中，有183篇是以删除重复为标准进行筛选的。筛选合格的潜在的文章后,综述纳入73篇研究(图1)。 分析文献,大多数研究报告中位生存期范围再手术后为5.9到11.4个月,未再手术的为4.7到7.6个月(表1)。这些研究改善结果的预测因素有：(1)年龄<60岁,(2)患者有好的一般表现状态(KPS≥70）,(3)再手术切除程度(EOR),(4)初次手术时大体全切除(GTR)，(5)初次手术后的辅助治疗。 对发表的文献作回顾,使用剂量13到18 Gy的立体定向放射外科(SRS)再程放疗带来的中位OS为10.2个月(范围:7-12个月)，中位放射性坏死发生率为16.6%(范围:0- 24.4%)(表2)。使用中位时间间隔11.6个月(范围:3.5 19个月)，中位剂量36 Gy(范围:22-55 Gy)的分割立体定向放射治疗(FSRT)再程照射，带来中位OS为9.8个月(范围:7.5-11个月)。表2给出了再程照射毒性和与改善结果相关的因素。 评估之前的研究，以卡莫司汀（carmustine）化疗的PFS-6为13-17.5%，中位OS为5.1 - 7.5个月，洛莫司汀（omustine ）化疗的PFS-6为19 - 24.5%，中位OS为7.1 - 9.8个月，福莫司汀（ fotemustine）的PFS-6为20.9 - 61%，中位OS为6.0 - 11.1个月(表3)。贝伐珠单抗( Bevacizumab ，BEV)的PFS-6为25 - 42.6%，中位OS为6.5 - 9.2个月，放射反应率为25 - 57%(表3)。其他抗血管生成药物包括西地尼布（cediranib）和阿柏西普（aflibercept）在rGBM治疗中应用已得到评估，并可使PFS-6分别为25.8和7.7%。6项研究评估以不同的节律计划，使用替莫唑胺（TMZ）对以前接受过治疗的rGBM再挑战，评估TMZ的疗效。总体PFS-6分别为23 - 58.3%，中位OS为5.1 - 13.0个月(表3)。 在大多数rGBM患者接受上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂(厄洛替尼/吉非替尼)（(erlotinib/gefitinib)治疗的试验中，结果令人失望(厄洛替尼PFS为23个月，吉非替尼PFS为13%;表4)。表4给出了这些化疗药物的不同组合方案及其毒性。 讨论 胶质母细胞瘤是最常见的恶性原发性脑肿瘤。总体而言，该疾病患者的预后较差，中位生存期小于2年。尽管经过标准治疗，仍有复发。尽管最近在分子异质性、肿瘤表型和肿瘤微环境的理解方面取得了进展，为靶向治疗提供了潜在靶点，但复发胶质母细胞瘤的治疗仍具有挑战性。复发时，选择有限，包括再次手术、再程照射、全身化疗、免疫治疗、分子靶向治疗、TTF和最佳支持治疗（s re-surgery, re-irradiation, systemic chemotherapy, immunotherapy,molecular-targeted therapy, TTFs, and best supportive care）。 再次手术 对于特定的rGBM患者，应考虑再次手术作为一种治疗策略。可行时，手术切除可改善OS。决定复发后再次手术应个体化，因为再次手术与较高的并发症发生率和死亡率相关。再次手术的目标应该是缓解肿块占位效应，实现安全的最大再手术切除程度（EOR），从而提高生存率和辅助治疗的整体效果。它还可以帮助建立新的辅助治疗、免疫治疗和预测（prognostications）的进一步分子标记。 以下情况应考虑手术:(1)手术可降低升高的颅内压;(2)患者功能状态较好;(3)能合理提高患者生活质量;(4)当其引起显著的新的神经功能障碍或并发症发生，排除进一步辅助治疗时;(5)有可手术切除的对比强化肿瘤组织;(6)当疾病是局灶性的，而没有涉及到重要功能性大脑区域、深层结构或两个半球[Surgery should be considered under the following: (1) when the procedure can reduce the raised intracranial pressure; (2) when the patient is in better functional status; (3) when it can reasonably improve the quality of life of the patient; (4) when it did not cause significant new neurologic deficit or morbidity, precluding further adjuvant therapies; (5) when it is possible to resect the contrast-enhancing tumor tissue; and (6) when the disease is focal and not involving eloquent brain regions, deep structures, or both hemispheres.]。术中神经生理监测(IONM)和清醒开颅术有助于最大限度地提高位于大脑功能区的rGBM的在手术切除程度（EOR），最大限度地减少术后功能障碍。
通过复习文献，我们发现大多数以前的研究都证明了在复发患者中再次手术的获益，但也有一些不同。Franceschi等的研究显示，再次手术没有显著的获益，多变量分析中，年龄(p=0.001)、O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化(p=0.002)和PFS-6 (p=0.0001)是重要预后因素。Ringel等比较了切除后的生存结果与二线化疗的主要试验。与二线化疗的(4.5-10.8个月)相比，再次手术(11.9个月)后的中位OS更佳。最近发表的一篇关于rGBM的手术结果的文章报道，在第一次、第二次、第三次或第四次以及超过四次的手术后，总体并发症发生率分别为12.8、27、22和22.2%，神经系统并发症发生率分别为4.8、12.1、8.2和11.1%。对再次手术的再手术切除程度（EOR）问题也存在争议。大多数以前的研究观察到，再次手术的EOR改善结果(表1)。重要功能区脑部受累通常排除了这一目标，并与较短的OS相关。相反，在其他研究中，生存分析显示，接受肿瘤大体全切除术(11例患者)和部分切除术(22例患者)的患者之间没有显著差异(Breslow s检验，p 0.20;Log-rank检验，p 0.27;中位OS分别为10个月[95%置信区间(95% CI ): 1-20]和9个月[95% CI: 4-14])。DIRECTOR试验(比较在进行性或复发性GBM患者中替莫唑胺的两种给药方案;ClinicalTrials.gov识别符NCT00941460)允许对进入研究前接受过手术的约三分之二患者的EOR和残余肿瘤体积进行回顾性分析。68%的患者实现对强化肿瘤的完全切除，在多因素分析中发现对强化肿瘤的完全切除是切除术后生存的独立预测因素(完全切除组为12.9个月[ 95%CI: 11.5-18.2]，而未完全切除组为6.5个月[ 95%CI: 3.6-9.9]， p 0.001)。 再次手术的另一个好处是可以使用(Gliadel)卡莫司汀晶片( carmustine wafers )进行病灶内化疗。一项包括222例患者的III期研究比较了再次手术加卡莫司汀晶片(n=110例)与单独再次手术(n=112例)。carmustine wafer组中位OS改善(31 vs. 23周;结果p=0.006)。在另一项研究中，22名患者在GBM第一次进展时接受卡莫司汀西晶片。中位OS为9.9个月，PFS-6为27.2%。术后感染是最常见的并发症。其他不良事件包括与脑水肿相关的颅内压改变、伤口延迟愈合、癫痫发作和神经系统恶化。 再程照射 再程照射是另一项被认为是挽救性治疗rGBM的的选择。由于毒性的风险，再程照射通常是有争议的。事实上，高剂量（约60Gy）的放射治疗通常应用作为一线治疗，以减少野内复发的风险,一般会妨碍使用第二次的全剂量放疗疗程。然而，局部复发后再程照射已被证明是有价值的。较新的治疗技术能够更精确地将辐射照射到靶区而不超过周围正常结构的耐受。 由于适形治疗产生的非常陡的剂量梯度，SRS有能力向肿瘤提供单次高剂量的辐射，并有能力保护周围的正常组织。对已发表的文献进行评估，在剂量为13 - 18 Gy的SRS治疗rGBM的再程照射后，中位OS为10.2个月(范围:7-12个月)，放射性坏死发生率为16.6%(范围:0-24.4%;表2）。因此，与具有中等放射性坏死风险的历史对照组相比，SRS治疗以小体积提高了rGBM患者的生存率。
与作为初始主要治疗的相比，FSRT能够通过更适形的治疗，并允许以较高的每次分割治疗剂量来减少治疗边缘扩展和体积。与单独使用SRS相比，对潜在严重副作用的担忧较少。通过分析文献，FSRT再程照射，中位剂量为36 Gy(范围:22-55 Gy)，中位时间间隔为11.6个月(范围:3.5-19个月)，中位OS为9.8个月(范围:7.5-11个月)。生存获益与单次分割SRS治疗得几乎相同，可降低很容易用类固醇控制多因素分析显示放射性坏死风险(Combs等的1/172和Laing等的5/22)KPS >70%，年龄<50岁，放疗剂量>30到 36Gy，靶体积<20 - 30ml，第一次放疗与再次放疗之间的时间间隔>12个月,生存更佳。因此，分割再程照射是安全的，可适当延长部分rGBM患者的生存期，降低放射性坏死的风险。常规分割再程照射，中位累积当量剂量为99.3Gy (2Gy /次)，中位累积脑干剂量为76.9 Gy (5.0 - 108.3 Gy)，视觉器官受照剂量为56.6 Gy (4.5- 90.9 Gy)时，无症状性持续性脑损伤干或视神经损伤。对以往数据的分析表明，再程照射可使24 - 45%的患者获得临床改善，并减少20 - 60%的患者对类固醇的依赖。 对rGBM再程照射的回顾性分析表明，常规分割放疗(CFRT)、FSRT和SRS的中位OS没有显著差异，但CFRT和FSRT的放射性坏死风险明显低于SRS治疗的。尽管尚未确定再程照射rGBM的标准，主要是由于缺乏高水平的前瞻性或随机对照研究，各种技术的再程照射是对部分选择的病人的确定的挽救治疗。 两个照射疗程的累积辐射剂量按正常化为2 Gy/分割的生物效应总剂量计算(Eq.D2)。报告的常规分割再程照射(81.6 -101.9 Gy)系列中位累积Eq. D2通常低于大分割SRT的 (90-133.9 Gy)和SRS 的(111.6-137.2 Gy)。累积Eq. D2 <96， >96.2， 和>137 Gy，估计1年的放射性坏死风险分别为0,2 - 12和高达17%。两个照射疗程之间的时间间隔与放射性坏死风险的增加无关。 化疗 化疗是rGBM患者的另一种治疗选择。亚硝基脲化合物是具有高亲脂性的烷基化剂，使它们能够通过血脑屏障（ Nitrosourea compounds are alkylating agents characterized by high lipophilicity, allowing them to cross the blood–brain barrier.）。长春新碱是一种相对较大的(分子量为约825Da）,脂溶性生物碱（Vincristine is a relatively large (molecular weight of 825 Da), lipid-soluble plain alkaloid.）。大的尺寸导致对正常大脑的渗透不足。在动脉给药时，长春新碱对脑瘤的穿透性也较低。基于低的血脑屏障转运和不同的临床试验结果，TMZ的出现减少对长春新碱的使用(也包括甲基苄肼[procarbazine], 洛莫司汀[lomustine]和长春新碱[PCV]方案)。
洛莫司汀是一种能很好地渗透血脑屏障的脂溶性烷基化剂。使其成为内在脑肿瘤化疗的合理候选者。在治疗胶质瘤方面，它可能仍然是仅次于TMZ的最广泛使用的药物。在欧洲，BEV未被欧洲神经肿瘤协会(EANO)批准的情况下，它被定义为rGBM的主要医疗标准，并经常被用于临床试验，作为其他抗肿瘤药物的常见比较。 在对以前治疗过的rGBM患者接受TMZ治疗的各种I/II期试验中评估亚硝基脲化合物（Nitrosourea compounds ）。通过对这些试验的分析，亚硝基脲化合物在临床耐受剂量的疗效方面似乎不相上下，而卡莫司汀可能比其他药物更常见非血液学毒性，尤其是肺纤维化。两项回顾性研究评估了PCV联合治疗rGBM患者。在这两项研究中也报道了类似的疗效结果:PFS-6为30 - 38%，OS为7.6 - 7.9个月，26%的患者有3/4级血液学毒性。严重的血液学毒性问题和更有效药物的可得性使应用亚硝基脲不那么可取。 替莫唑胺（Temozolomide）再挑战 在6项研究中，对接受过治疗的rGBM患者用TMZ治疗，对TMZ再挑战进行评估。采用了不同的节律计划（Different metronomic schedules were employed,），包括每天40 - 100 mg/ m2，连续21 - 365天，以及交替使用1周用/1周停的方案（alternating 1 week on/1 week off regimens）。总体PFS-6和中位OS分别为23 - 58.3%和5.1 - 13.0个月。 DIRECTOR试验比较首次复发，至少两个周期的TMZ治疗后，1周用(120 mg/ m2 /d)/1周停用和3周(80 mg/ m2 /d)/停用1周的患者。认为显示TMZ节奏计划中较3周用/1周停用，1周用/1周停用占优（It is supposed to show a superiority of the 1 week on/1 week off versus 3 weeks on/1 week off regiment over the metronomic TMZ schedule）。 RESCUE II期试验评估了TMZ再挑战的最佳时机，根据TMZ无间隔时间将91例rGBM患者前瞻性地分为三组。该试验的结论是，最显著的获益显示在完成了之前的疗程的同时进行TMZ/RT与辅助TMZ，随后无治疗间隔至少2个月的患者中(PFS-6为35.7%)。在仍接受TMZ辅助治疗的情况下进展超过6个周期的患者病情明显恶化(PFS-6: 7.4%)，但在完成TMZ辅助治疗前进展的患者缓解较好(PFS-6: 27.3%)。研究人员推测，持续的治疗方案可能会像先前报道的那样导致MGMT的衰竭和TMZ敏感性的恢复。各种研究评估了TMZ联合其他化疗药物对rGBM患者的疗效。TMZ给予索拉非尼、塞来昔布和O 6 -苄基鸟嘌呤，报告的PFS-6分别为9.4、43和9%。51-53总的来说，到目前为止，TMZ联合研究并没有表明一种特定的化疗联合比单独的TMZ更有效。 分子靶向治疗 50%的GBM患者中0% EGFR扩增和过表达，与预后不良相关。 针对特定分子靶点的治疗，特别是EGFR，已经在rGBM患者中进行了研究。在大多数试验中，rGBM患者使用EGFR抑制剂(厄洛替尼/吉非替尼)治疗;结果令人失望(厄洛替尼的PFS为2 3个月，吉非替尼的PFS-6为13%)。 在I/II期试验中，吉非替尼与依维莫司联合使用，但PFS(2.6个月)与单药治疗相似在一项初步研究中，西罗莫司加入厄洛替尼，在一项II期试验中加入卡铂治疗rGBM患者，PFS-6分别为25和14%。71,72欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)试验比较了厄洛替尼与TMZ或卡玛斯汀在110例rGBM患者中的疗效。接受厄洛替尼治疗的患者PFS-6为12%，接受TMZ或卡莫司汀治疗的患者PFS-6为24%研究人员的结论是，对厄洛替尼的反应与EGFR或EGFRVIII无关。 INTELLANCE II研究是一项随机多中心研究，分析了对Stupp方案后复发的EGFR扩增的GBM患者的Depatux-M单独治疗、Depatux-M联合TMZ治疗、洛莫司汀或TMZ标准治疗的疗效。对中位随访14.4个月的初步分析显示，与标准治疗方案相比，联合治疗方案的生存期有延长的趋势。12个月的OS分别为39.7和28.2%，p值为0.06(风险比[HR] 0.71;95%CI:0.50-1.02)。在随后的中位随访28.7个月的长期分析中，两组的OS差异具有统计学意义。联合组的2年生存率为19.8，对照组的为5.2% (p=0.017;HR0.66;95%CI:0.47 0.93)。高发生率的高级别眼科毒性进一步降低复发情况下的生活质量。Depatux-M治疗的患者中最常见的不良事件是眼部的，81%的患者观察到(任何级别)不良事件。在大多数患者中，眼部事件发生在第二次服用Depatux-M后。眼部不良事件归因于微囊性角膜病变，包括角膜炎(67%)、畏光(8%)、眼痛(3%)和结膜炎(3%)。11%的病例报告了3级角膜炎，没有4级不良事件记录。Depatux-M引起的眼部毒性，如果仔细处理是可逆的。该试验提示Depatux-M联合TMZ治疗EGFR扩增的复发性胶质母细胞瘤有一定作用，但其发现未被新诊断的胶质母细胞瘤的III期研究支持。其他靶向EGFR的抗体药物偶联物(ADCs)对胶质母细胞瘤的疗效和安全性有待探索。 检查点抑制:纳武单抗（Nivolumab）是一种人免疫球蛋白G4单克隆抗体，靶向程序性死亡-1 (PD-1)免疫检查点受体。Checkmate 143 随机临床试验是研究PD-1抑制剂在rGBM患者中的应用的第一项III期研究。该试验比较纳武单抗与纳武单抗联合伊匹单抗在rGBM患者中的使用情况。纳武单抗治疗组的中位OS为10.4个月，联合组为9.2个月，这似乎与rGBM的其他治疗组的历史观察结果一致。Checkmate 143的一项随机III期队列2研究，对rGBM患者使用纳武单抗和BEV单抗进行了比较。该研究未满足纳武单抗在OS的优越性。中位随访9.5个月时，两组间中位OS比较:纳武单抗9.8个月(95% CI: 8.2-11.8);BEV, 10.0个月(95% CI: 9.0-11.8);风险比(HR)， 1.04 (95% CI: 0.83-1.30)， p = 0.76）。BEV组的PFS和客观缓解率(ORR)在数值上优于BEV组。从数值上看，纳武单抗组的反应持续时间更长。毒性作用与已知的纳武单抗和BEV的安全性相一致。 MGMT启动子甲基化和基线使用皮质类固醇是rGBM患者已知的预后因素。亚组分析也评估了它们在生存中的作用。事后亚组分析表明MGMT启动子甲基化且无基线皮质类固醇依赖的rGBM患者最有可能从免疫检查点抑制中获益。Checkmate 143试验仍然有利于BEV组，即使肿瘤PD-L1表达>1% (PD-L1阳性表达的分类水平分别为肿瘤细胞的≥1%，≥5%和≥10%)，因为它已被证明在数字上比纳武单抗组更好地增加PFS和ORR，改善周围脑水肿，并减少已知会干扰免疫治疗的疗效对免疫抑制糖皮质激素的需要。因此，阳性的生物标志物并不影响临床结果。 REGOMA试验(一项随机II期试验)比较瑞戈非尼（regorafenib）(口服多激酶抑制剂)和标准洛莫司汀在rGBM患者中的疗效。他们发现瑞戈非尼治疗的患者12个月的OS改善(38.9 vs. 15.0%)。由于这一重要的临床获益，瑞戈非尼被纳入2020年国家综合癌症网络(NCCN)指南，并被意大利药品管理局(AIFA)批准为rGBM人群的首选治疗方法。
免疫治疗 树突状细胞接种( Dendritic cell vaccination，DCV):是一种旨在诱导抗肿瘤免疫反应的主动免疫疗法。患者接种有肿瘤相关抗原(TAA)的树突状细胞（DC），其迁移到局部淋巴结，在人白细胞抗原(HLA)分子上呈现TAA衍生的肽，并启动抗肿瘤T细胞反应，选择性杀死肿瘤细胞，防止肿瘤因免疫记忆而复发。Yao等对41例新诊断和rGBM患者进行了一项随机II期试验，报告DCV显著延长中位OS (13.7 vs 10.7个月)。GBM和rGBM患者即使经过10年以上的DCV治疗，仍然难以得出DCV疗效的结论。 病毒注射疗法（Viral injection therapy）:这是(rGBM切除术后在瘤周或通过立体定向引导导管或通过对增强流输送)一种特殊的静脉注射或原位注射免疫疗法。使用了两种类型的病毒载体:第一种使用感染但不复制但仍然传递抗癌基因的病毒载体，而第二种使用复制补偿病毒感染和复制。第一种方法(基因疗法)已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于非癌症人类疾病，而第二种方法只用于癌症。立体定向注射工程单纯疱疹病毒I (HSV I;g207)， rGBM患者的平均生存期为12.8个月。需要III期随机对照试验(RCT)来确定病毒治疗rGBM的有效性。 肿瘤电场治疗 两项临床试验已经评估了使用Novo TTF-100A装置对rGBM患者的交流电场(AEF)效果。在第一个试验中，10例患者的小型初步研究中，中位OS为62.2周(对照组为29.3周)，PFS-6率为50%(对照组为15.3%)。除电极下皮炎外，患者对TTF耐受良好。另一项III期随机多中心临床试验设计用于237例rGBM患者(120例TTF和117例BSC)中比较Novo TTF- 100a与最佳医疗标准(BSC)的安全性和有效性。虽然TTF组与BSC组在OS (6.0 vs. 6.6个月，p= 0.27)、PFS-6 (21.4 vs. 15.1%， p=0.13)和缓解率(14 vs. 9.6%， p=0.19)方面无显著差异，但TTF组患者的OS和1年生存率似乎高于未接受完全治疗的患者。没有提供统计分析来确定这种差异是否显著，尽管该试验从未被设计为非劣效试验，因此无法基于幂分析来确定与平衡计分卡的等效性（ There were no statistical analyses provided to determine whether this difference was significant, not withstanding the fact that the trial was never designed as a noninferiority trial and there fore was unable based on power analysis to determine equivalence with BSC. ）。NovoTTF-100A设备于2011年4月被FDA批准，用于接受先期标准医疗的复发性GB成人患者的治疗。 光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT):它涉及光敏剂分子的光激活，选择性地纳入肿瘤细胞。光照射通过向敏化剂传递能量来激活光敏剂，从而使分子氧激发为单重态(能量转化为热或以光的形式发射)或三重态。在三重态下，能量产生诱导细胞死亡所必需的活性氧(ROS)。综述现有的文献表明，PDT可以安全交付，以防止局部肿瘤复发。然而，由于PDT在OS中缺乏明确的疗效，限制了该技术的广泛采用和作为实现治疗rGBM的一项多中心、随机、非盲试验(NOA- 11试验，ClinicalTrial.gov识别符: NCT04469699)正在进行中，以评估立体定向PDT联合5-氨基乙酰丙酸治疗rGBM患者的安全性和有效性。 术中放疗(IORT):是在手术后限制在手术边缘立即应用低能光子。在最近的一项I/II期试验中，这种局部剂量增加的新方法产生了中位PFS 11.2个月和中位PFS 14.3个月，孤立的远处复发是主要的失效模式。还需要进一步的随机对照试验来评估IORT的疗效。 激光间质热疗(LITT):这是一种微创治疗，是在成像和手术定向指导下进行的，利用实时磁共振热成像精确地引导探头和消融感兴趣的区域。LITT还提供了治疗不能进行开颅手术的深部或重要功能区复发肿瘤的能力。Schwarzmaier等报道了16例rGBM患者接受LITT治疗，中位OS为11.6个月。Sloan等发表了第一项人类I期研究，该研究使用不断增加的热疗剂量来评估rGBM患者的安全性和有效性。LITT后中位OS为10.5个月，与历史对照相比增加了3 - 9个月。这些发现表明LITT是一种可行且安全的rGBM治疗方法，但还需要进一步的随机对照试验来评估这种新方法的疗效。 核医学热疗法(NMTT):核医学为rGBM治疗提供了一个有前途的新武器。这主要是由生物技术，如放射免疫治疗，放射性肽治疗和放射性粒子。核医学治疗通常使用特定的载体将放射性传递到肿瘤部位。在rGBM中，β粒子发射器的同位素(I131、Y90、Re 186/188和Lu 177)与纳米颗粒、单克隆抗体或多肽偶联。许多临床试验证明了核医学方法的有效性和安全性，但这些仅在I期或II期试验中得到评估。这些结果需要得到加强，III期试验是必要的，以确认核医学在治疗rGBM中的新兴地位。 嵌合抗原受体(Chimeric antigen receptor,CAR) T细胞治疗:从患者身上收集的细胞毒性T淋巴细胞可以通过基因修饰表达CAR特异性的肿瘤抗原(TA)。这些CAR - T细胞可以被重新注入患者体内以识别并消灭癌细胞。然而，在CAR - T细胞治疗成为GBM/rGBM患者的标准治疗之前，还有很长的路要走。大多数临床试验已经证明，CAR - T细胞作为单一疗法在实体肿瘤中并不是特别有效，因为癌细胞利用了大量的免疫逃逸机制。GBM似乎也是如此，它还提出了自己独特的挑战，需要克服。其中，优化CAR - T细胞进入大脑是一个重要的障碍。 联合疗法 鉴于rGBM的异质性，联合治疗似乎比单药治疗更为有效。复发时某些突变的普遍性（ The prevalence of certain mutation at the time of recurrence）可能在决定哪种联合治疗最有效方面发挥作用。然而，联合治疗可能会使患者产生更多的治疗副作用。Taslimi等对随机对照试验的治疗方法进行系统综述和网络荟萃分析，以评估对rGBM的OS和PFS的影响。他们发现，使用TTF和VEGF抑制剂联合治疗在改善OS方面排名第一(p=0.80)，同时使用抗VEGF和洛莫司汀治疗在延长PFS方面优于单用洛莫司汀(HR 0.57;95% CI: 0.41 0.79)，与其他纳入的治疗相比，在改善PFS方面排名第一(p=0.86)。一项I期临床试验(ClinicalTrial.gov 识别符: NCT02770378)正在进行中，以评估9种重新目的化的药物（repurposed drugs）(阿瑞吡坦、金诺芬、卡托普利、塞来昔布、双硫仑、伊曲康唑、米诺环素、利托那韦和舍曲林)联合有节奏的 TMZ (CUSP9v3治疗方案)联合治疗rGBM的安全性[assess the safety of the coordinated undermining of survival paths by nine repurposed drugs (aprepitant, auranofin, captopril, celecoxib,disulfiram, itraconazole, minocycline, ritonavir, and sertraline) combined with metronomic TMZ (CUSP9v3 treatment protocol) for rGBM.]。 老年rGBM患者的治疗 因为患者的预期寿命有限，给老年rGBM患者的管理带来了进一步的挑战。这通常取决于疾病的程度和病人的状况，在老年人亚组中尤其困难，因为他们是一个非常异质性的年龄人口。虽然与合并症和整体虚弱相关，但并不一定反映患者的生理储备或功能能力，因此不应排除对复发的积极治疗。作为下一个最重要的生存预后因素，必须在决策过程中加以高度考虑，因为它通常反映了患者接受任何形式的积极治疗的能力。与预后差相关的因素是较差的表现状态和合并症。与IDH突变型相比，异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型GBM的复发预后更差。 对于KPS≥60%的老年患者，以手术为主的局部治疗似乎是最有效的挽救性策略。临床状态良好的老年患者生存率高于同年龄组临床状态较差的患者。Quick 等报道KPS<80%的老年患者二次手术后生存期为8.6个月，而KPS较高的患者为15.6个月(p 0.047)。Socha等报道，KPS较差的老年rGBM患者也可能受益于积极治疗，因为积极治疗方法使这些患者的中位进展后生存(PPS)增加了一倍以上(21 vs. 9周，最佳支持性医疗，p=0.014)。然而，与化疗相比，局部治疗(手术和/或放疗)并没有取得更好的结果，可能是由于重复手术后的术后并发症。因此，化疗似乎是这一特殊亚组的最佳治疗方法。总之，KPS好的老年患者接受局部治疗(手术和/或放疗)有更好的结果，而表现较差的老年患者接受化疗似乎是更好的挽救治疗选择。 目前的临床试验:癌症干细胞可能是rGBM的关键，应该努力评估是否专门针对癌症干细胞肿瘤细胞群可以防止肿瘤复发，并有望根除复发的来源。目前，一项III期临床试验正在使用临床实验室改进法案(CLIA)认证和美国病理学家学院(CAP)认证的药物反应分析，测试rGBM患者的定制和个性化化疗与无指导化疗(NCT03632135)。其他正在进行的III期临床试验评估某些方案对rGBM的疗效，包括用于辅助免疫治疗的自体树突状细胞/肿瘤抗原疫苗(ADCTA)，用于rGBM的标准治疗(NCT04277221)，间断舒尼替尼(NCT03025893)，双硫仑（disulfiram）(NCT02678975)，多重方案(TMZ，洛莫司汀和瑞戈非尼;其次是BEV 与剂量-密集TMZ，再用BEV(NCT02761070)。 结论 应根据影响预后的因素个体化对rGBM的治疗。再次手术、再程照射和全身化疗只能提供短期的疾病控制和有限的生存。对于位于非功能区的rGBM患者，以及术前KPS状态良好的年轻患者，应考虑再次手术。对于位置明显的小肿瘤，经长时间放疗后复发的患者，应考虑在化疗的同时再程放疗。MGMT甲基化状态进一步决定TMZ与BEV之间的关系。在BEV有禁忌或不可使用的情况下，应考虑使用亚硝基脲。像Novo TTF和免疫疗法这样的新治疗技术有望在不影响生活质量的情况下提供更好的生存。在老年rGBM患者中，超分割加速放疗(HFRT)是一种被证明与TMZ相当的有价值的选择，MGMT启动子甲基化指导单种方式治疗的选择。在HFRT中加入TMZ可改善老年患者的OS。 |
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