 近期，由医学顶刊JAMA收录的一项3期前瞻性外部对照试验临床结果的公布引起了脑肿瘤学术界不小的轰动。在这项包含331例患者的3期非随机对照试验中，与匹配的同期外部对照相比，接受DCVax-L接种治疗的新诊断的胶质母细胞瘤（nGBM）患者总生存期（OS）显著提升。在标准疗法（SOC）中添加DCVax-L与nGBM和复发性胶质母细胞瘤(（rGBM）患者的中位OS有临床意义和统计学意义的改善相关。那么，究竟何为脑肿瘤的疫苗接种疗法？这项试验结果对于脑部肿瘤的疗法突破又有哪些意义呢？
1.胶质母细胞瘤的治疗现况回顾 多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤，占所有颅内胶质瘤的50%以上。尽管在标准治疗方面取得了进步，GBM的预后仍然很差，ND-GBM（新诊断胶质母细胞瘤）的平均生存期为14.6个月，复发GBM的平均生存期为7.4个月。GBM患者的不良预后和发病时相对年轻的平均年龄(53岁)，使得该疾病不仅对个人和家庭具有破坏性，而且从社会经济角度来说也具有重大意义。 目前的ND-GBM标准治疗是由具有里程碑意义的“Stupp”协议制定的该方案于2005年引入，包括6周的放疗和替莫唑胺化疗方案，随后是6个月的替莫唑胺辅助治疗疗程，疗程超过6个28天的周期，在此期间，患者每个周期连续5天给予替莫唑胺。即使应用这种优化方案结合根治性手术，平均OS仅为14.6个月，2年生存率为26.5%，只有约3%的患者存活时间超过5年。在当前的基因组时代，显然需要新的GBM疗法来适应这种遗传异质性。 2. 树突状细胞（DC）免疫疗法 在过去十年左右的时间里，积极的DC免疫疗法已经成为一种新的治疗方法，通过增强免疫反应来克服肿瘤衍生的免疫抑制，激活t淋巴细胞穿过血脑屏障并进入肿瘤微环境，以及利用基于每个肿瘤的特定基因生产的定制疫苗/免疫产品，来应对GBM带来的挑战。 以往的DC免疫治疗在其他恶性肿瘤如转移性黑素瘤、肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌和血液癌等方面的效果良好。有史以来第一个正式用于癌症治疗的dc疫苗是sipuleucel-T (Provenge;Dendreon, Seattle, WA)，在临床试验显示生存率增加后，该药物于2010年被FDA批准用于晚期前列腺癌。 根据类似的思路，许多研究小组进行了临床前研究以及I期和II期临床试验，以调查DC -疫苗在GBM和其他高级别胶质瘤中的有效性和安全性。这些研究中评估的主要免疫治疗类型是主动自体DC免疫治疗。树突状细胞是具有最强抗原呈递特性的免疫细胞，驻留在与外界环境接触的组织中，如皮肤和鼻、胃、肠和肺的粘膜。
3.DC疗法与GBM-(以DCVax®为例) 生产针对GBM的DC疫苗的基本步骤是将自体肿瘤抗原与患者自身的树突状细胞结合。肿瘤细胞是在手术切除过程中获得和获得的，而树突状细胞来自患者外周血单核细胞的体外分化，通过白细胞抽取获得。然后，树突状细胞与肿瘤裂解物或多肽进行体外脉冲，然后“训练”以识别患者的肿瘤细胞。然后将自体融合注入患者体内，使树突状细胞将其表面肿瘤抗原呈现给免疫系统的CD4和CD8 t细胞，从而激活记忆t细胞和幼稚t细胞。活化的t细胞然后穿过血脑屏障，产生高特异性的细胞毒性和细胞溶解性抗肿瘤免疫反应。 DCVax®-L是美国西北生物治疗公司(NWBT)生产的商用疫苗，JAMA刊出了最新评估针对ND-GBM的III期试验。这项3期前瞻性、外部对照非随机试验比较了新诊断胶质母细胞瘤(nGBM)和复发性胶质母细胞瘤(rGBM)患者的总生存率(OS)， DCVax-L + SOC治疗与同期匹配的外部对照患者的总生存率(SOC)。积极治疗组为DCVax-L + SOC替莫唑胺。nGBM外对照组接受SOC替莫唑胺和安慰剂治疗;rGBM外对照组接受批准的rGBM治疗。研究共纳入331例患者，结果显示232例接受DCVax-L治疗的nGBM患者的中位OS (mOS)为19.3 (95% CI, 17.5-21.3)个月(手术后22.4个月)，而对照组患者的中位OS (95% CI, 16.0-17.5)个月(HR = 0.80;98% CI, 0.00-0.94)。随机分组后48个月生存率为15.7% vs 9.9%， 60个月生存率为13.0% vs 5.7%。64例接受DCVax-L治疗的rGBM患者，复发后mOS为13.2个月(95% CI, 9.7-16.8)，对照组患者为7.8个月(95% CI, 7.2-8.2) (HR, 0.58;98%CI, 0.00-0.76)。复发后24、30个月生存率分别为20.7%、9.6%和11.1%、5.1%。与外部对照患者相比，MGMT甲基化nGBM患者接受DCVax-L治疗的生存率提高(HR, 0.74;98% CI, 0.55-1.00)。
树突状细胞(DC)免疫治疗正在成为治疗多形性胶质母细胞瘤(GBM)的一种潜在的标准治疗。在过去十年左右的时间里，各种研究小组对新诊断(ND)和复发性GBM和其他高级别胶质瘤患者进行了dc -免疫治疗的I期和II期试验，试图改善不良预后。结果显示总生存率(OS)增加，而与疫苗相关的副作用总是轻微的。 4.何时适合接种疫苗？ 在几乎所有的试验中，自体树突状细胞都是通过自体单核细胞的分化获得的，而自体单核细胞是通过白细胞分离收集的。然后将dc体外成熟，用肿瘤裂解物或多肽脉冲，进行标准后治疗。疫苗接种的时机及其在护理标准时间表中的整合是一个有争议的问题。一些研究小组在手术后立即开始接种疫苗。在大多数试验中，特别是在采用" Stupp "方案后进行的试验中，疫苗是在同时进行放疗和化疗后接种的，其中一些剂量与替莫唑胺佐剂同时使用。据推测，这可能通过疫苗和化疗之间的相互作用提高生存率，从而增强化疗效果和提高肿瘤化疗敏感性，尽管其潜在机制尚未确定。其他研究表明dc疫苗与放疗结合良好，可提高肿瘤细胞的放射敏感性。 5.DC疗法将为胶母带来什么意义？ 胶质母细胞瘤具有侵袭性，异质性极强，免疫“冷淡”且迅速致死。迫切需要新的治疗方法和新的临床试验设计来简化它们的开发。这项试验测试了一种全新的完全个性化的主动免疫疗法。该试验还实施了一项创新设计，有助于加速该领域的进展。 DCVax-L的治疗可能与广泛的其他治疗药物联合使用(包括检查点抑制剂、细胞因子、靶向治疗、化疗或溶瘤病毒治疗)在接受DCVax-L治疗的MGMT甲基化肿瘤患者中，生存获益明显，这可能反映了替莫唑胺40和DCVax-L之间的协同作用。 当传统的随机对照试验不可用时，该试验强调了使用独立选择、同期、匹配和验证的ECPs的可行性和适宜性这种方法与胶质母细胞瘤高度相关，因为胶质母细胞瘤的关键预后因素是已知的，迫切需要新的方法来简化和加速临床试验。我们期待更多多中心、大样本的前瞻性试验的验证，当然还有新的GBM的疗法突破。 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 |
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