闭合性头部损伤(CHI)是指钝性或非穿透性头部创伤。临床上,大多数轻度创伤性脑损伤(TBI)是由CHI引起的。研究表明,在健康个体中,一个轻微的CHI可能不会导致慢性神经变性过程和痴呆,但它可能足以引发神经病变,并加速或加重易患AD的人的神经病变。然而,单一轻度CHI加速或重复轻度CHI诱导AD神经病理学的分子机制仍不确定。 TDP-43是一种DNA和RNA结合蛋白,具有调节基因转录、RNA剪接和代谢的功能。磷酸化tau的积累和TAR-DNA结合蛋白43(TDP-43)的聚集是TBI患者的两个重要神经病理学特征。一些TBI患者也表现出Aβ病理学的改变。临床研究表明,超过50%的AD患者表现为病理性TDP-43包涵体。然而,TBI导致AD神经病理学发展的分子机制尚不清楚。 在此背景下,德克萨斯州立大学陈础教授课题组在Acta Neuropathologica上发表题为“TDP-43 drives synaptic and cognitive deterioration following traumatic brain injury”的研究论文。该研究揭示了TDP-43在TBI诱导的AD神经病理学以及突触和认知功能下降中的作用。 首先,该团队以单一轻度的CHI处理5xFAD-APP-TG小鼠与WT小鼠,结果显示:APP-TG小鼠高表达细胞炎性因子;Aβ累积;TDP-43、AC-Tau、p-tau 181以及β-分泌酶-1(BACE 1)表达量升高;LTP减弱,GLUR表达下降,即突触功能损伤;此外,与WT鼠相比,APP-TG小鼠在新物体附近停留时间减少,水迷宫中停留时间增加,即表现出认知功能和空间学习和记忆能力的缺陷。这些数据表明单次轻度CHI会诱发AD易感的APP TG小鼠出现AD样病变和认知功能损伤。 图1:单次轻度CHI的 APP TG小鼠的NOR和MWM测试 接着,课题组用慢病毒介导的shRNA干扰TDP-43在两组小鼠海马内的表达,结果发现轻度CHI导致的AD相关神经病理学改变以及突触和认知功能损伤在两种模型中均得到缓解。说明过度表达的TDP-43是导致TBI后出现AD样病变的主要原因。 图2|注射TDP-43-shRNA的小鼠MWM和NOR测试结果 鉴于TDP-43在AD中的重要作用,该团队利用AAV在小鼠海马内过表达人源TDP-43。结果显示,小鼠海马内过表达TDP-43不仅会引起BACE1、p-GSK3β、AC-Tau、p-Tau和p-NF-κB的表达升高,也会引起炎性反应。此外,该团队观察到在小鼠PSD95和GLUR表达显著降低。并且小鼠在NOV和MWM测试中的表现明显受损。这些数据说明:高表达的TDP-43诱发小鼠海马内突触功能的损伤和学习记忆能力的下降。 图3|高表达TDP-43的小鼠在NOV和MWM测试中表现受损 那么TBI如何引起TDP-43过表达呢?该团队发现一次轻度CHI后的AD易感小鼠和多次轻度CHI的对照小鼠的p-NF-kB表达升高,并且p-NF-κB的表达与炎性因子的升高有关。随后该团队用细胞炎性因子在培养的神经元中诱导炎性反应,发现p-NF-κB的表达量随着TNF、IL-1β、IL-6表达升高而增加,并且腹腔注射LPS也导致了脑内TDP-43的高表达。染色质免疫沉淀(CHIP)结果显示:在TDP-43基因的启动子上存在NF-κB的结合位点。用药物或者病毒载体抑制NF-κB通路可以缓解由炎性因子导致的TDP-43高表达,从而证实TBI引起炎性因子的升高通过NF-κB通路促进了TDP-43的表达。 已知TDP-43的累积会引起细胞毒性,那么TDP-43是否会通过与Tau磷酸化和Aβ斑块的形成相互作用进一步引起AD相关病理学改变的加剧呢?该团队发现干扰培养的PS19 tau TG小鼠海马神经元内TDP-43的表达的同时可以降低p-GSK3β、p-Tau 181、AT8(p-Tau-S202/T205)和AT5,GSK3β是磷酸化Tau的主要细胞质激酶。而如果干扰GSK3β的表达,并不会导致TDP-43表达量改变,但会引起磷酸化Tau蛋白的表达下降。从而证明TDP-43通过GSK3β影响Tau的磷酸化。于是该团队进一步探究了TDP-43是如何影响Aβ累积的。免疫共沉淀和WB分析显示:TDP-43和BACE1存在相互作用,在培养的5xFAD APP TG小鼠海马神经元内的干扰TDP-43表达可以抑制BACE1的表达,说明TDP-43促进Aβ累积是通过作用于BACE1实现的。 图3|TDP-43促进Tau磷酸化和BACE1的表达 总的来说,本文表明TBI触发的神经炎症促进NF-κB介导的TDP-43的转录和表达,TDP-43又通过与GSK3β和BACE1相互作用来刺激tau磷酸化和Aβ形成,从而诱发AD;并通过免疫学和行为学的研究,揭示了TDP-43在TBI诱导的AD神经病理学和突触和认知衰退中的重要作用,并为AD的治疗提供了新靶点。 https:///10.1007/S00401-022-02449-W 涉及行为学仪器 Morris水迷宫,型号:XR-XM101,软件:VisuTrack “关注我们,实验不走弯路” |
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