 数周前召开的美国糖尿病学会第82届年会公布了《ADA/EASD 2型糖尿病高血糖管理专家共识（草案）》。这部在国际上具有很高权威性的指南性文件的出台引起了业界的广泛关注，同时也让大家再次聚焦糖尿病临床治疗理念的转变。 01 改善预后只降糖还不够 在胰岛素问世之前，急性代谢紊乱是糖尿病患者的主要死亡原因。胰岛素问世之后，糖尿病患者的生存状况得到显著改善。此后，随着双胍类、磺脲类等多种降糖药物的广泛应用，因急性代谢紊乱导致死亡的糖尿病患者逐渐减少。糖尿病患者的生存期显著延长，动脉粥样硬化性心血管疾病逐渐成为危害患者生命健康的主要因素。 发表于1979年的弗莱明翰研究用确凿的流行病学数据证实，糖尿病与心血管病之间存在密切联系，并将糖尿病视为心血管病的重要危险因素之一。自此之后，国内外学者一直致力于通过严格控制血糖水平来改善2型糖尿病患者的大血管预后。然而，1998年发表的具有里程碑意义的UKPDS研究却发现，强化控制血糖水平并不能减少心肌梗死等心血管事件的发生。随后，2008年、2009年先后结束的多项研究均表明，试图通过更严格的降糖治疗改善心血管预后可能是徒劳的。 不仅如此，上述研究还提示，过于严格地控制血糖水平还可能因低血糖事件给患者带来额外风险。基于上述研究结论，国内外学者逐渐认识到积极有效的降糖治疗可以显著减少急性高血糖事件与微血管并发症的发生，但难以有效改善心血管预后。 02 防治大血管并发症是核心 2型糖尿病患者发生心血管并发症的风险显著高于非糖尿病患者，甚至有学者一度认为糖尿病是冠心病的等危症。既然如此，除了合理控糖之外，积极控制2型糖尿病患者各种可逆性心血管危险因素，应该有助于最大程度降低此类患者的心血管事件发生风险。 2008年发表的丹麦Steno-2研究结果证实了这一推测。此后，国内外指南相继做出重要调整，推荐对2型糖尿病患者进行更严格的血压管理、胆固醇管理、体重管理、控制饮食、戒烟、增加运动。这些措施的推进对于有效降低2型糖尿病患者的心血管事件发生风险发挥了积极作用。 与此同时，很多学者认为，2型糖尿病与心血管并发症之间的关系可能有别于高血压、高胆固醇血症。后两者不仅是动脉粥样硬化性心血管病的独立危险因素，也是其直接的致病因素，因此严格控制血压与胆固醇水平可以有效降低心血管事件风险。然而，2型糖尿病与心血管病之间可能是“共同土壤”关系，而非致病因素，因此降低血糖难以对心血管疾病的病理生理进程产生根本性影响。强化生活方式干预（特别是体重管理）不仅有助于降低血糖水平，还能对血压、血脂产生有益影响，并可能从根本上触动2型糖尿病与动脉粥样硬化性心血管疾病的共同病理生理机制（例如胰岛素抵抗、氧化应激、亚临床性炎症反应等），从而减少心血管疾病的发生。 03 新药物带来转折 2008年12月，美国食品药品监督管理局（FDA）发布了降糖药物企业规范，要求降糖新药上市前必须进行心血管疾病风险评估，同时要求此类研究的终点应为心血管事件死亡、心肌梗死与卒中所组成的复合终点。研究期限应达到3~5年，受试者应为具有心血管高危因素的糖尿病患者，且须保证足够的终点事件数量。 此后，国外学者先后开展了数十项关于降糖药物心血管效应的随机化临床对照试验。结束于2015年的EMPA-REG OUTCOME试验是一项具有划时代意义的临床研究。该研究以确诊心血管疾病的2型糖尿病患者为研究对象。结果显示，在常规治疗基础上加用SGLT-2抑制剂恩格列净可以使全因死亡率降低32%，使心血管死亡率降低38%。这是首项被证实能够降低心血管事件风险的降糖药物试验。 于2016年结束的LEADER研究结果显示，在常规治疗基础上加用利拉鲁肽可以显著降低2型糖尿病患者主要复合终点事件发生率。这一研究使得利拉鲁肽成为继恩格列净之后第二种被随机化临床试验证实能够产生心血管获益的降糖药物。这两项重磅研究的完成，标志着2型糖尿病的药物治疗进入了全新时期。 此后数年，先后结束的多项研究从不同侧面证实，对于合并心血管疾病、慢性肾病及其危险因素的2型糖尿病患者，应用新型降糖药物可以显著改善受试者的心血管与肾脏结局。需要指出的是，在上述研究中，各种新型降糖药物的获益均不是通过降低血糖水平实现的，而是源自降糖之外的作用。 04 新证据催生新指南 2019年以后，基于上述新的研究证据，多部国际指南陆续做出重要修订。例如，2019年颁布的《欧洲糖尿病、糖尿病前期与心血管病指南》，2021年颁布的《欧洲心血管病预防指南》，均推荐将GLP-1受体激动剂或（和）SGLT-2抑制剂作为合并心血管疾病、慢性肾病及其高危因素的2型糖尿病患者的首选降糖药物。二甲双胍的传统一线地位受到强烈冲击。 2021年年底颁布的《2022版美国糖尿病诊疗标准》同样做出了相似的推荐建议。数周前召开的美国糖尿病学会第82届年会，公布了《ADA/ EASD 2型糖尿病高血糖管理专家共识（草案）》。这部在国际上具有很高权威性的指南性文件，进一步肯定了SGLT-2抑制剂与GLP-1受体激动剂的临床地位。即便在不合并心肾疾病及其高危因素的2型糖尿病患者中，这两类药物也被赋予了非常重要的地位。长期稳居一线地位的二甲双胍，则仅作为一种“中至高效”的降糖药物被推荐用于降低血糖，未被视为具有心、肾保护作用的药物。做出这些调整的证据基础是近年来陆续发表的多项大型随机化临床试验研究。 概括地讲，经过长达百年的探索，2型糖尿病的管理策略已从以降低血糖为中心，转变为以减少靶器官损害、改善患者临床预后为中心，真正实现了历史性的转折。这些新治疗理念的形成，对于最大限度减少2型糖尿病患者临床并发症的发生，改善远期预后与生存质量，必将起到积极促进作用。 文：河北省人民医院教授 郭艺芳 编辑制作：郑颖璠 王建影 审核：方彤  近期好文  |
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