|
雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.F.）作为传统的中药材，性苦、寒，具有清热解毒、祛风通络、舒筋活血等功效。雷公藤红素（Celastrol）是一种天然的木栓烷型五环三萜，为雷公藤的有效活性成分之一，具有抗类风湿性关节炎、抗肿瘤、抗氧化、神经元保护、降血糖等多种药理活性，是目前广受关注的热点天然产物。
近日，中国中医科学院中药研究所/南方医科大学药学院王继刚研究员在Acta Pharm Sin B（IF=14.911）上发表题为“Celastrol induces ferroptosis in activated HSCs to ameliorate hepatic fibrosis via targeting peroxiredoxins and HO-1”的研究文章。研究通过ABPP（activity-based protein profiling）筛选，结合CETSA和Pulldown+WB验证，发现雷公藤红素靶向PRDX并上调其在活化的肝星状细胞（HSC）中的表达，促进ROS产生和诱导活化的HSC铁死亡来发挥抗纤维化作用1。
研究首先通过体内外实验发现雷公藤红素能够减轻肝损伤和肝纤维化（图1A），并且是通过在活化的HSC中诱导铁死亡来发挥抗纤维化作用（图1B）。
图1 雷公藤红素诱导活化的HSC铁死亡减轻肝纤维化 随后，通过ABPP（activity-based protein profiling）筛选到雷公藤红素能够靶向结合PRDX（图2A），并通过CETSA（Cellular thermal shift assay）（图2B）和Pulldown+WB（图2C）进行了验证。
图2 筛选并验证雷公藤红素直接作用靶点 最后，研究发现雷公藤红素结合PRDX后，抑制其活性（图3A），促进ROS产生（图3C）和诱导活化的HSC铁死亡（图3B），进而发挥抗纤维化作用。
图3 雷公藤红素通过直接作用靶点发挥作用 研究作用机制模式图（图4）如下：
图4 Celastrol 通过靶向HO-1诱导活化的HSC铁死亡以改善肝纤维化 该案例作为雷公藤红素研究的又一个经典案例，扩大了雷公藤红素的功效，同时明确了其发挥作用的新靶点和机制。除了肝纤维化，雷公藤红素在多种疾病领域里均有研究，在不同疾病中有着不同的靶点和作用机制。 2007年，雷公藤红素、青蒿素、雷公藤甲素、辣椒素和姜黄素被国际顶级期刊Cell杂志列为最有可能也最值得开发为现代药物的五种天然化合物2。 2015年5月，哈佛医学院Umut Ozcan团队在Cell 发表题为“Treatment of Obesity with Celastrol”的研究论文，该研究使用计算机药物筛选方法，发现雷公藤红素可以通过提升瘦素的敏感性，降低进食量，显著降低肥胖老鼠的体重，是一种强大的抗肥胖剂3。2019年3月，该团队在Nature Medicine 发表题为“IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects”的研究论文，该研究将IL-1受体1（IL1R1）确定为雷公藤红素作用的介质，发现IL1R1缺陷小鼠完全抵抗雷公藤红素在瘦素致敏和治疗肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用4。 2020年2月，温州医科大学梁广课题组在Circulation Research（IF=17.367）上发表题为“Celastrol Attenuates Angiotensin II-Induced Cardiac Remodeling by Targeting STAT3”的研究论文，该研究利用人类蛋白质组芯片筛选雷公藤红素互作蛋白STAT3，发现公藤红素通过结合STAT3抑制STAT3核转移和磷酸化，进而下调促肥大纤维化相关基因的表达，最终达到缓解心室重构、保护心功能的药物效果5。之后该课题组在Theranostics（IF=11.566）上发表题为“Celastrol induces ROS-mediated apoptosis via directly targeting peroxiredoxin-2 in gastric cancer cells”的研究文章，基于前期人类蛋白质组芯片的雷公藤红素互作蛋白信息，即雷公藤红素除了与STAT3互作，同时也与PRDX2等蛋白互作，而课题组前期也发现雷公藤红素能够抑制胃癌进展，于是猜测雷公藤红素可直接结合并抑制PRDX2蛋白活性，进而上调氧化应激水平，最终达到杀伤胃癌细胞效果，并通过实验得到了证实6。 2021年4月，南京大学孙洋/中国药科大学叶慧团队合作在Acta Pharm Sin B（IF=14.911）发表题为“Celastrol targets adenylyl cyclase-associated protein 1 to reduce macrophages-mediated inflammation and ameliorates high fat diet-induced metabolic syndrome in mice”的研究论文，通过TRAP（Target Responsive Accessibility Profiling） 策略筛选到Celastrol的结合蛋白CAP1，通过CETSA（Cellular thermal shift assay）、MST（Microscale thermophoresis）、ITC（Isothermal titration calorimetry）等多种技术证实Celastrol与CAP1的结合，并发现雷公藤红素通过结合其靶蛋白CAP1抑制巨噬细胞cAMP-PKA-NF-κB信号通路从而改善高脂饮食诱导的小鼠代谢综合征7。 2021年3月，中国中医科学院杨洪军团队在Pharmacological Research（IF=10.334）杂志上发表了综述文章“Celastrol in metabolic diseases: Progress and application prospects”，系统回顾了雷公藤红素的作用机制及在各种代谢性疾病和并发症中的治疗特性、局限性，并进一步展望了针对Celastrol临床应用的潜在研究策略8。 文章概述了雷公藤红素治疗代谢性疾病相关的靶点和通路，包括动脉粥样硬化、胆汁淤积、骨质疏松症等。文章也总结雷公藤红素临床应用的局限性，展望其未来研究的新策略。文章指出小分子化学探针、生物芯片和组学技术是揭示雷公藤红素在代谢性疾病中的治疗靶点和作用机制的有效策略。 总之，雷公藤红素成为继二甲双胍之后的又一种神药，在多种疾病中发挥作用，了解其治疗靶点和作用机制对扩展其临床应用至关重要，而人类蛋白质组芯片，DARTS/Pulldown+质谱、SPR等技术手段是实现药物靶点的筛选和验证的常见研究策略。 达吉特专注于药靶研究，可为您寻找药物靶点提供多种多样的专业的技术服务和解决方案，助您解决药物靶点-机理研究中的各种难题。
达吉特针对于中药及小分子药物研究，建立了一套完整的技术服务体系： 1）中药/复方的有效成分及代谢产物分离与鉴定； 2）血清/组织药代动力学分析 3）小分子化合物生物素批量标记 4) 小分子靶点筛选：20K芯片，DARTS，Pull down+质谱 5）药物调控信号通路筛选：磷酸化抗体芯片，蛋白质组学 6）网络药理学与计算机分子对接 7）SPR表面等离子共振（分子动力学） 相关文献 [1] Luo P, Liu D, Zhang Q, et al. Celastrol induces ferroptosis in activated HSCs to ameliorate hepatic fibrosis via targeting peroxiredoxins and HO-1. Acta Pharm Sin B. 2022 May;12(5):2300-2314. [2] Corson TW, Crews CM. Molecular understanding and modern application of traditional medicines: triumphs and trials. Cell. 2007 Sep 7;130(5):769-74. [3] Liu J, Lee J, Salazar Hernandez MA, et al. Treatment of obesity with celastrol. Cell. 2015 May 21;161(5):999-1011. [4] Feng X, Guan D, Auen T, et al. IL1R1 is required for celastrol's leptin-sensitization and antiobesity effects. Nat Med. 2019 Apr;25(4):575-582. [5] Ye S, Luo W, Khan ZA, et al. Celastrol Attenuates Angiotensin II-Induced Cardiac Remodeling by Targeting STAT3. Circ Res. 2020 Apr 10;126(8):1007-1023. [6] Chen X, Zhao Y, Luo W, et al. Celastrol induces ROS-mediated apoptosis via directly targeting peroxiredoxin-2 in gastric cancer cells. Theranostics. 2020 Aug 15;10(22):10290-10308. [7] Zhu Y, Wan N, Shan X, et al. Celastrol targets adenylyl cyclase-associated protein 1 to reduce macrophages-mediated inflammation and ameliorates high fat diet-induced metabolic syndrome in mice. Acta Pharm Sin B. 2021 May;11(5):1200-1212. [8] Xu S, Feng Y, He W, et al. Celastrol in metabolic diseases: Progress and application prospects. Pharmacol Res. 2021 May;167:105572. |
|
|
