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子宫内膜浆液性癌(uterine serous carcinoma，USC)是子宫内膜腺癌 (endometrial carcinoma，ECA)罕见组织学亚型，占子宫内膜恶性肿瘤不足10%。其恶性程度高，早期表现为高侵袭性，且缺乏足够临床治疗和预后信息。今天由重庆大学附属涪陵医院的王学利老师为大家带来子宫浆液性癌的病例分享。 重庆大学附属涪陵医院 主治医师 王学利 病例汇报  图1：影像学子宫内膜结构欠清并宫腔内肿块，考虑子宫内膜癌？  图2：肿瘤大体息肉样   图3：低倍镜下见子宫内膜息肉背景，腺体呈萎缩性；肿瘤呈腺管乳头状结构，见浆液性子宫内膜上皮内癌成分。     图4：腺上皮排列拥挤呈假复层样，肿瘤细胞异型性明显，胞质嗜酸性，胞核染色质粗，部分空泡状，圆形或不规则形，可见核仁，病理性核分裂象易见。  图5. 肿瘤细胞CK弥漫强阳性  图6. 肿瘤细胞P16局灶强阳性  图7. 肿瘤细胞P53呈完全缺失，突变型 图8. 肿瘤细胞ER/PR阴性，内对照阳性 图9. 肿瘤细胞增殖指数约Ki67约50% 讨论 1. 流行病学 子宫内膜浆液性癌(uterine serous carcinoma，USC)是子宫内膜腺癌 (endometrial carcinoma，ECA)罕见组织学亚型，占子宫内膜恶性肿瘤不足10%。其恶性程度高，早期表现为高侵袭性，且缺乏足够临床治疗和预后信息。USC具有特殊病理特征和临床行为，属于Ⅱ型ECA，在临床病理特征、免疫表型、分子遗传学、临床治疗及预后等均与ECA(Ⅰ型)有不同差异性。1982年Hendrickson等提出“子宫乳头状浆液性癌 （uterine papillary serous carcinoma，UPSC）”名称及诊断标准，之后病理学家发现UPSC结构除了典型分支乳头状结构，还可表现为腺管状结构。故1988年国际妇科病理协会(ISGP) 在ECA分类中，将UPSC定名为“子宫内膜浆液性腺癌”；2003年WHO在ECA分类采用“USC”这一名称。2019年WHO妇科肿瘤分类未做明显变化。 2. 临床特征 USC患者绝大多数为绝经后女性，发病年龄39-84岁，中位年龄60岁，50岁以下少见，其发生与雌激素、高血压、糖尿病及子宫内膜增生无关。临床表现最常见绝经后子宫出血，还会出现腹胀、腹水和盆腔包块。肿瘤标志物糖类抗原125(CA125)在ECA高表达，有研究USC患者手术病理分期越高，术前血清CA125阳性率越高。多因素分析中手术病理分期Ⅲ-Ⅳ期是术前血清CA125阳性危险因素，术前CA125水平与腹水细胞学阳性、大网膜转移、盆腔或腹主动脉旁淋巴结转移及附件受累均显著相关。 3. 病理学特征 病变子宫通常体积不大，局限性肿瘤多呈息肉样，切面灰白色，可伴出血坏死，微小肿瘤肉眼病变可不明显。USC组织学最具特征表现为肿瘤细胞异型明显，核级别高，上皮细胞一般呈复层排列，立方状或低柱状，核大深染，核仁明显。USC组织结构最早报道呈乳头状生长，又称USPC，乳头可表现为3种形态：大而宽的乳头被覆上皮高度异型；小乳头呈簇状多位于大乳头周围，似脱落花瓣；腺管内乳头，由于肿瘤细胞生长较快向管腔内乳头状突起。有研究表明肿瘤也可有其他结构形式，如腺管样或实性等。单纯性腺管型易误诊为子宫内膜样腺癌，部分腺体呈裂隙状，可有囊性变或微囊性变；实体型肿瘤细胞呈实体性生长，胞质丰富嗜酸。即使是腺管型和实体型，其内也常伴或多或少乳头状成分；还可表现为伴广泛砂砾体形成。 典型USC中P53和P16过表达；ER和PR表达减少或阴性；PTEN常阳性。由于P53过表达在USC中无特异性，需联合使用免疫组化标记。90%USC中表达P16，因此在P53阴性病例中，P16可作为替代诊断指标。WT1在卵巢浆液性癌中广泛表达(70%-80%) ，但在USC中较少表达(＜30% )。因此WT1在鉴别子宫浆液性癌是原发性或卵巢癌转移性时有一定的意义。 有研究认为子宫内膜上皮内瘤变(endometrioid intrpthelial neoplasia，EIN)被认为是ECA前驱性病变，则浆液性子宫内膜上皮内癌(semus endometrial intraepithelial carcinoma，SEIC)被认为是USC前驱病变，并被定义为“形态学上等同于浸润性USC高度恶性肿瘤细胞取代正常子宫内膜表面上皮或腺体，不伴有间质浸润。”与EIN不同的是SEIC临床特征与浸润USC相似，虽然没有肌层或间质浸润，但往往伴有子宫外播散。因此这种前驱病变生物学行为有别于其他部位上皮内癌或原位癌。SEIC通常发生于USC周围，且与原发灶无明显移行过渡区域。因此Liang等提出了“静止内膜-子宫内膜腺体异型增生(endometrial daIldular dysplasia EmGD)-SEIC-USC”这一新的USC发生模型，并将EmGD作为静止良性腺体和SEIC之间过渡类型，并且认为EmGD可能是USC发生过程中最早的形态学上可识别的上皮内病变，是癌前病变。EmGD诊断特点为子宫内膜腺体上皮细胞具有异型性，但其异型程度低于SEIC。 4. 鉴别诊断 ①子宫内膜良性病变：活检标本中子宫内膜有时存在崩解，乳头状合体细胞化生和USC前驱病变形态有一定的相似性。国外文献报道有子宫内膜活检中旺炽性乳头状合体细胞化生误诊为USC或疑为USC报道。两者免疫组化表达有一定重叠，但乳头状合体细胞化生较低Ki-67阳性率对于两者鉴别有帮助。 ②子宫内膜样腺癌：其与管腔型USC鉴别较困难，前者年龄较小，子宫常增大，大多为弥漫型子宫内膜病变，多数为推挤性边缘，肌层浸润少见；肿瘤为腺管状，排列拥挤，可融合成筛孔状，乳头状结构极少见，间质明显减少或消失，细胞轻中度异型性，肿瘤周围为复杂性增生内膜。免疫表型ER和PR均阳性，P53和P16均灶阳性。 ③透明细胞癌：与USC同属Ⅱ型子宫内膜癌，组织学呈轴心胶原变的乳头状和管囊状结构及实性片状，常出现透明细胞及鞋钉样细胞，胞质丰富透明或嗜酸性，细胞也可呈扁平状或立方状。特殊染色PAS阳性，P53阳性率较低，HNF-1β及NapsinA常呈阳性。 ④卵巢浆液性癌累及子宫：两者形态上无法区分，若双侧卵巢累及，多呈结节状生长，且WT1阴性，提示子宫原发。确定肿瘤原发于子宫并非卵巢的依据为：肿瘤主要位于子宫；卵巢浸润仅表现为卵巢门淋巴管内有瘤栓，或在广泛腹膜播散同时，卵巢皮质有微小浸润灶。 ⑤其他肿瘤：包括子宫颈原发腺癌、子宫未分化癌、子宫恶性中胚叶混合瘤（癌肉瘤）等，特殊组织形态学和免疫表型有助于鉴别诊断。 5. 发病机制 USC发病原因尚不明确，关于USC起源也暂无明确结论。近年USC在分子生物学研究有很大进展，USC基因异常以P53突变最常见。 6. 临床治疗及预后 大多数早期或晚期USC初期治疗，均为外科手术探查和全面分期手术；且早期USC使用化疗和放疗能够显著提高生存率。目前对于盆腔淋巴结清扫能否提高生存率尚有争议，但大宗病例研究认为国际妇产科联盟(FIGO)分期是唯一独立评价USC淋巴结转移有价值指标，因此对于USC患者淋巴结清扫非常必要。术后铂类联合紫杉醇为基础的化疗+放疗提高生存率，分子靶向药物研究虽起步较晚，为治疗多提供一种选择，免疫检查点抑制剂在USC中也取得突破性的进展。 USC生物学恶性度高，即便处于早期（FIGOⅠ-Ⅱ期），术后复发率也可高达20%-60%。USC复发表现为远处复发、多病灶复发特点，最常见复发部位为肺部与肝脏，多达40%复发病例为多病灶复发。即使缺乏子宫肌层浸润，多数患者也存在脉管侵犯及子宫外扩散，结果常导致确诊分期晚和肿瘤复发。 结语 综上所述，USC临床具有高度侵袭性。患者常以绝经后阴道流血就诊，典型形态学特征包括显著细胞学异型性、乳头状生长、脱落细胞簇及大量核分裂象等。免疫组化标记P53突变及P16弥漫表达支持诊断。血清CA125 水平升高与晚期和复发病例有关。全面分期手术与肿瘤细胞减灭术是治疗基础。 参考文献及书籍: [1] 李琛,徐祎,张炜明,唐锦玲,张智弘,范钦和,王聪.原发性子宫内膜浆液性癌17例临床病理观察[J].临床与实验病理学杂志,2017,33(11):1278-1281. DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2017.11.026. [2] Vogel T J , Knickerbocker A , Shah C A , et al. An analysis of current treatment practice in uterine papillary serous and clear cell carcinoma at two high volume cancer centers[J]. Gynecologic Oncology, 2014, 26:126-126. [3] Vogel T J , Knickerbocker A , Shah C A , et al. An analysis of current treatment practice in uterine papillary serous and clear cell carcinoma at two high volume cancer centers[J]. Journal of Gynecologic Oncology, 2015, 26(1). [4] 周峰,张晓飞,陈晓端.子宫浆液性癌伴浆液性子宫内膜上皮内癌及子宫内膜乳头状增生一例[J].中华病理学杂志,2019(01):51-53. [5] 岳会珠,王桂菊,许丽.P16、P53联合检测在子宫内膜样癌与子宫内膜浆液性癌鉴别诊断中的意义[J].医药论坛杂志,2018,39(09):85-86. [6] 段拽林,魏丽军.波形蛋白和突变型P53在子宫内膜腺癌和浆液性癌中的表达研究[J].中国药物与临床,2020,20(21):3552-3554. [7] 任健,周琦,张丽娟,李婷.宫腔镜治疗子宫内膜息肉样腺肌瘤48例临床分析[J].国际妇产科学杂志,2020,47(06):637-641. [8] 郑泽纯,李小毛.糖类抗原125在子宫浆液性癌诊断和预测中的价值[J].新医学,2018,49(06):429-432. [9] 郑泽纯,李小毛,叶辉霞,杨晓辉,刘继红,王刚,陈建国.子宫浆液性癌与低分化子宫内膜样腺癌临床病理特征及预后比较[J].实用妇产科杂志,2016,32(03): 183-186. [10] 韩瑛,刘崇东.子宫浆液性癌的起源及临床研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(08):779-781.DOI:10.19538/j.fk2020080123. [11] 刘军秀,何勉,姚书忠,冯凤芝.子宫浆液性癌的诊治进展[J].国际妇产科学杂志,2018,45(05):489-494. [12] 张傢钧,王晓慧.子宫浆液性癌治疗现状与进展[J].国际妇产科学杂志,2019,46(05):560-563. [13] 施凤,顾芸.子宫内膜浆液性癌8例临床病理观察[J].临床与实验病理学杂志,2020,36(11):1333-1335.DOI:10.13315/j.cnki.cjcep.2020.11.016. 设计：鹏飞 编辑：颖 |
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