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暴向阳 段炼 解放军307医院神经外科 全军脑血管病中心中国人民解放军总医院第五医学中心神经外科暴向阳 1957年，Takeuchi和Shimizu首次报告双侧颈内动脉（internal carotid artery, ICA）发育不良。1966年，Kudo在第25届日本神经外科会议上就此病作了题为“自发性基底动脉环闭塞症”的报告。同年，Suzuki提出了血管造影分期并根据动脉造影形似飘散的烟雾特点将该病命名为烟雾病。1969年，Suzuki和Takaku以“Moyamoya Disease”为题发表了英文论文，烟雾病的名称从此被世界采用。世界各地均有烟雾病发病的报道，但主要发生于黄种人，发病率最高的是日本，其次是韩国和中国等东南亚地区。 1. 遗传学研究 烟雾病的发病原因至今尚不十分清楚。过去曾经有学者认为头颈部感染（例如扁桃体炎、咽炎、鼻窦炎、中耳炎、颈淋巴结炎等）以及中枢神经系统感染（例如结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎）是烟雾病的诱因，也有中国学者认为与钩端螺旋体感染有关，而且有研究显示烟雾病患者的EB病毒DNA和病毒抗体检出率显著高于正常人。不过，大样本病例统计学分析显示，烟雾病的发生与这些感染没有相关性，而是全身性疾病的一种局部反映。 流行病学研究显示，6%~12%的烟雾病患者有家族史，患者同胞间的烟雾病发生率比普通人高出42倍，患者子女的烟雾病发生率比正常人高出37倍，从而提示遗传因素在烟雾病的发病过程中起着极其重要的作用。自从1995年首次发现人白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）B51与烟雾病之间具有显著相关性以来，寻找相关致病基因成为烟雾病病因学研究的重点课题。在21世纪初，通过微卫星标记基因组扫描研究和单核苷酸多态性标记基因组扫描研究，已经发现了包括D6S441、3p24.2-26、8q23、17q25.3等在内的多个基因位点与烟雾病相关，且部分基因的相关度很强，说明烟雾病可能是一种多基因遗传性疾病。我们通常会对烟雾病患者的亲属进行经颅多普勒（transcranial Doppler, TCD）筛查，如有必要则进一步行磁共振血管造影（magnetic resonance angiography, MRA），结果发现约15%的烟雾病患者具有家族史。 近5年来，随着DNA测序技术自动化程度和基因分型技术的不断提高，全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）方法被应用于烟雾病的遗传学研究，并取得了一系列研究成果。2011年，Kamada等对72例烟雾病患者进行GWAS研究，结果发现了一个全新的易感基因——RNF213，并且发现该基因与家族性烟雾病密切相关。同一时间，Liu等对8个三代遗传的烟雾病家系进行的GWAS研究同样证实了RNF213基因在烟雾病中的易感性。2012年，顾宇翔等选取170例汉族烟雾病患者和507例对照者，针对RNF213基因单核苷酸多态性位点进行的关联研究发现，RNF213基因R4810K位点突变会显著增加烟雾病的患病风险，而另一个位点A4399T可能与出血型烟雾病相关。 尽管多项研究表明RNF213基因很可能是烟雾病的重要易感基因，但该基因的具体功能目前尚不明确。近期研究通过制作RNF213基因敲除小鼠，发现其Willis环形态及病理学表现与同窝野生型小鼠相比并无明显差异。而进一步研究表明，缺氧环境及炎症刺激影响了RNF213基因的表达。目前看来，该基因多态性仅是一种伴随现象，因为许多不同类型的脑血管病患者都存在RNF213基因多态性，而许多家族性烟雾病患者则缺乏该基因多态性，提示还有另外的基因多态性参与其中。此外，先前这些研究均存在一定缺陷，如样本量均较小，入组患者的纳入范围和家系病例定义标准不统一等，这些缺陷的逐步改进有可能会使烟雾病致病基因研究取得新的突破。最近还有研究显示，血管平滑肌损伤修复能力减低可能与烟雾病的发病机制相关，烟雾病患者血管平滑肌细胞血小板驱动因子受体较对照组显著减少。 2. 病理学研究 烟雾病发病机制较为复杂，主要病理学改变是ICA内膜弹力纤维增生，逐渐使ICA管腔狭窄，最终发生闭塞。血管内膜病变多发生在ICA末端以及大脑前动脉（anterior cerebral artery, ACA）和大脑中动脉（middle cerebral artery, MCA）起始段，偶尔波及ACA和MCA主干以及颈外动脉，乃至身体其他部位的血管。因这些颅内供血动脉血管内膜增厚、管腔狭窄导致脑血流量减少，为补偿脑血流量的减少，脑底及脑表面的细小血管代偿性扩张，从而形成烟雾状血管。当代偿性血管扩张使脑血流增加的速度小于因脑供血动脉狭窄导致脑血流减少的速度时，即产生了脑缺血症状，出现脑梗死、脑萎缩、脑软化等，而代偿扩张的血管破裂即引起脑出血。 国内一项组织病理学研究显示，烟雾病患者病变动脉内膜表现为增厚伴纤维增生，增生的弹力层卷曲折叠逐渐充填血管腔，血管壁无炎性改变，该变化在成人和儿童之间没有明显差异。免疫组织化学染色分析表明，增厚的内膜存在平滑肌细胞迁移，IgG和S100A4蛋白在血管平滑肌细胞内异常表达，提示免疫相关因子可能参与了平滑肌细胞功能和形态变化，并最终导致内膜增厚。一种可能的机制是，IgG在受损内弹性层的沉积可导致内弹性膜破坏，促进S100A4阳性平滑肌细胞迁移到内膜，进而导致管腔狭窄或闭塞以及代偿性小血管增生。 3. 流行病学研究 日本在2003年进行的流行病学调查显示，日本烟雾病的总患病人数为7 700例，患病率约为6.03/10万，发病率约为0.54/10万。日本北海道地区在2006年进行的区域性流行病学调查显示，北海道地区的烟雾病患病率约为10.5/10万，发病率约为0.94/10万；而这一结果在1995年仅为3.16/10万和0.35/10万。2005年的一项系统评价提示，美国烟雾病的发病率约为0.086/10万。由于中国大陆人口众多，各省、直辖市和自治区的医保大数据没有联网共享等原因，目前尚无全国性流行病学调查数据。南京15家医院进行的一项多中心区域性流行病学调查发现，2000年至2007年期间的烟雾病患病人数为202例，平均患病率为3.92/10万，发病率约为0.43/10万。我们单位2012年发表在《Stroke》的一项研究显示，中国烟雾病发病的地区分布不均，中原和华北地区发病率较高，如河南省、河北省、山东省、北京市等（图1）。
图1 中国烟雾病的地域分布 值得注意的是，最新流行病学调查显示韩国烟雾病的发病率和患病率均有上升趋势。Yim等在2012年发表的文章显示，2008年韩国的烟雾病患病率约为9.1/10万，发病率约为1/10万。而Ahn等在2014年发表的文章显示，2011年韩国的烟雾病患病率约为16.1/10万，发病率约为2.3/10万。我国台湾省的流行病学调查也显示出同样的趋势，烟雾病发病率从2001年的0.14/10万上升至2011年的0.20/10万（表1）。患病率和发病率不断上升的原因考虑与检查和诊断技术的更新以及临床医师认识水平的提高有关。 在日本，每年约有150~450例新发烟雾病患者，累计烟雾病患者在6 000例以上，男性略少于女性，男女性别比为1:1.8。日本烟雾病患者的发病年龄有2个高峰，一是在4岁左右的儿童期，二是在30~40岁时的中年期，儿童较为多见，儿童与成人比为5:2。我们进行的研究显示，国内烟雾病患者的人口统计学特征与日本存在一定差异，虽然所有省、直辖市和自治区均有烟雾病发生，但多数患者集中在河南、河北及山东等的地县级中小城市；虽然也有2个发病年龄高峰，但成人发生率明显高于儿童，且男性多于女性。这种差异可能与不同种族的遗传特性、不同地区的生活习惯及生活环境有关。
表1 烟雾病最新流行病学研究结果 4. 临床特征 烟雾病的临床表现根据颅内供血动脉血管内膜增厚、管腔狭窄导致脑血流量减少的速度与代偿性侧支循环形成增加脑血流速度的情况而有所不同，轻者以短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）发病，表现为头疼、癫痫、肢体无力、感觉异常及视力、视野改变等，重者则以脑梗死或烟雾状血管破裂致脑出血起病。在日本，半数以上的烟雾病患者以TIA发病，约20%表现为脑出血，15%为脑梗死。而在我们的研究中，超过80%以脑缺血发病，其中53.8%为脑梗死，TIA占27.7%，脑出血仅占12.8%。除了地域因素外，这种临床症状的差异还可能与患者发病年龄和性别比例不同有关。总体而言，儿童以TIA发病较常见，成人女性患者似易发生脑出血。 松岛将儿童烟雾病的临床症状从轻到重分为6型：（Ⅰ）TIA型：TIA或可逆性缺血性神经功能障碍（reversible ischemic neurologic deficit, RIND）发作频率≤2次/月，CT无低密度病变，无持续性神经系统功能缺损；（Ⅱ）频发TIA型：TIA或RIND发作频率>2次/月，CT无低密度病变，无持续性神经系统功能缺损；（Ⅲ）TIA梗死型：Ⅰ型或Ⅱ型反复发作，CT可见低密度病变，体检发现不可逆性神经功能缺损；（Ⅳ）梗死TIA型：以脑梗死发病，随后出现TIA或RIND；（Ⅴ）梗死型：以脑梗死发病并反复发作，无TIA或RIND发作；（Ⅵ）烟雾血管破裂出血型：侧支烟雾状血管或微小动脉瘤破裂出血，或其他类型。Ⅰ型和Ⅱ型多表现为一过性缺血发作，Ⅲ型和Ⅳ型有些症状可能持续存在，Ⅴ型和Ⅵ型大多数都有持续临床症状存在。日本20岁以下患者多表现为Ⅰ~Ⅳ型，运动和啼哭所至过度换气及体温升高均是缺血发作的诱因。此外，日本成人烟雾病多以出血发病，而我国则以脑梗死起病更为常见。 5. 影像学检查 烟雾病患者的非增强颅脑CT扫描结果多数正常，特别是仅表现为TIA的患者。对于出现明显脑出血或脑梗死的患者，CT扫描可见颅内血肿、脑室出血或相应部位的低密度灶。MRI对烟雾病具有诊断意义，例如在基底节区显示血管流空影。MRA是诊断烟雾病较为可靠的无创性影像学手段，不仅基本上可替代数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）确诊烟雾病，还可初步判断颅内外血管搭桥术后血管的通畅情况。DSA是诊断烟雾病的金标准，可清晰显示ICA分叉处狭窄程度、烟雾状血管形成以及颅外血管向颅内代偿的情况。烟雾病是一种缓慢进展性疾病，烟雾状血管的形成也是一个从无到有然后再到消失的过程。铃木根据烟雾血管病变的演变过程将ICA血管造影侧位片表现分为6期：（1）Ⅰ期：双侧ICA虹吸段狭窄，无烟雾状血管；（2）Ⅱ期：开始出现烟雾状血管，远端动脉扩张；（3）Ⅲ期：烟雾状血管增多；（4）Ⅳ期：烟雾状血管减少，远端动脉不显影；（5）Ⅴ期：烟雾状血管极少，主要分支消失；（6）Ⅵ期：烟雾状血管消失，大脑主要依靠颈外动脉供血（图9）。由此可见，典型的烟雾状血管只能在病程发展的中间阶段被看到，并非在每个烟雾病患者的影像学检查中均能见到典型的异常血管网。这使非专科医师在烟雾病发病的早期或后期，因影像学未显示明确的烟雾状血管而产生诊断的困扰。 6. 诊断 目前，国际上尚无统一的烟雾病诊断标准，多数学者采用日本厚生省1996年制定的烟雾病诊断标准，该标准在2012年进行过更新并发表。总体而言，烟雾病的诊断要求至少下列3条DSA表现：（1）ICA末端和/或ACA和/或MCA起始端狭窄或闭塞；（2）动脉期可见闭塞或狭窄病变附近的异常烟雾状血管网；（3）上述表现应为双侧性。当MRI和MRA能够明确证实上述表现时，可不必进行DSA检查。此外，由于烟雾病的病因未明，因此需要排除动脉粥样硬化、自身免疫性疾病、脑膜炎、颅内肿瘤、多发性神经纤维瘤病、Down综合征、颅脑外伤、放射性损伤以及其他基础疾病。 因此，当血管造影发现双侧ICA末端和/或ACA和/或MCA起始端狭窄或闭塞、动脉期可见颅底异常烟雾状血管网并且排除其他病变时，可诊断为确诊的烟雾病。当血管造影仅发现一侧血管病变时，可诊断为单侧烟雾病。当患者同时合并上述基础疾病时，可诊断为烟雾综合征或类烟雾病。 虽然日本厚生省烟雾病诊断标准对于规范和推进烟雾病的诊治起到了重要的作用，但在实际应用过程中仍然存在许多问题。首先，有关烟雾病和烟雾综合征的诊断有时很难鉴别，因为烟雾病患者自然史和病程进展的多样性和不确定性，显然我们无法确定患者发生了烟雾病就一定不再发生动脉粥样硬化或其他对血管有损害的疾病；其次，诊断标准中限定病变部位为“ICA末段和/或ACA起始段和/或MCA起始段”的狭窄或闭塞，但目前在1/3的患者中发现了后循环病变；最后，有关烟雾状代偿血管的描述也易产生混淆，如上所述，典型的烟雾状血管只能在病程发展的中间阶段被看到，并非每例烟雾病患者的影像学均会显示典型异常血管网。 7. 治疗 由于烟雾病病因不明，自然史也不确定，因此尚无肯定有效的特异性治疗药物，在诊断后是否需要外科手术以及手术时机也尚未达成共识。2012年日本烟雾病诊断和治疗指南指出，对表现为缺血症状的烟雾病患者行外科血运重建术是有效的（B级推荐）；对于出血型烟雾病患者也可考虑进行血运重建术，但尚缺乏充分的科学证据（C级推荐）。由于国内烟雾病患者更多以脑梗死起病，因此我个人主张在烟雾病确诊后尽早进行血运重建手术治疗。 最理想的外科治疗方法应该是直接处理病变的血管，但因烟雾病是一种病因不明的缓慢进展性疾病，迄今为止未找到恰当的方法。鉴于绝大多数烟雾病患者的狭窄和闭塞部位发生在Willis环，因此用外科手术的方法将颅外动脉越过颅骨屏障引入颅内实现血运重建，即可实现改善病变区域血液供应的目的，从而衍生出各种各样的外科手术方法。 血运重建手术可分为直接、间接和联合三种术式。直接血运重建手术最传统的方法是将颞浅动脉和MCA行端侧吻合，在特殊情况下枕动脉和ACA也可以作为颅外和颅内血管吻合的替代。其优点是能够立即改善颅内血供，降低术后卒中风险。缺点包括：要求具有较好的手术技巧和设备，血管吻合对于儿童或血管纤细的成人患者有一定困难；术中临时阻断血流，会增加脑缺血风险；血运重建成功后的瞬时血流增加可导致过度灌注综合征等并发症。间接血运重建手术的方法很多，目前常用的包括多点钻孔术、颞肌贴敷术（eneephalo-myo-synangiosis, EMS）、脑硬膜颞浅动脉血管融通术（encephalo-dum-arterio-synangiosis, EDAS）、脑硬膜颞浅动脉颞肌贴敷术（encephalo-duro-arterio-myo-synangiosis, EDAMS）等，其原理是在脑表面血管与供体组织间形成自发性血管代偿。优点是手术操作简单易行，缺点是不能立即改善患者颅内血供，可能需要2周至3个月的时间才能完成代偿。 有关直接和间接手术哪种方法更有效的争论已经持续了很长时间，为了集中两者的优点，尤其是针对成人患者，有学者将2种或多种方法联合应用，已取得了很好的效果。虽然目前多数学者认为直接手术及直接+间接联合手术效果优于单纯间接手术，但尚无大规模前瞻性随机对照研究来验证何种手术能使患者获益最大。最近一项汇总分析结果显示，单纯行间接手术、直接手术和联合手术的患者在预后方面没有明显差别。因此，手术方法的选择应该取决于脑缺血的部位、性质以及外科医师对某种手术方法的熟练程度。国内关于各术式效果比较的报道较少，尚无随机对照研究证实哪种方法更有效，目前更强调多种术式的联合应用。 出血型烟雾病的治疗则更加复杂，因为颅内外血运重建的成功并不意外着出血风险的解除，所以需要进一步的研究。 8. 结语 近年来，烟雾病的基础和临床研究取得了不少的进展，但对其病因、发病机制、自然病程等诸多因素的认识仍然非常有限，烟雾病的研究领域还有很多的“烟雾”，这给我们留下了许多机会和挑战。尽管外科手术对出血型烟雾病的治疗效果仍存在争议，但目前仍是阻止脑缺血临床症状进展的最有效的方法，早期手术可以使80%以上的患者获益。烟雾病的病因及发病机制是未来研究的方向，鉴于烟雾病发病的遗传倾向，随着全基因组解析技术的成熟，将会为找到烟雾病的易感基因并最终解开其病因之谜发挥重要的作用。 |
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