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《European Neurology》杂志2020年7月刊载[83(4):360-368.]美国Pretty Sara Idiculla, Dhineshreddy Gurala, Jobin Philipose,等撰写的《脑海绵状血管畸形、发育性静脉异常及其并存:综述。Cerebral Cavernous Malformations, Developmental Venous Anomaly, and Its Coexistence: A Review》(doi: 10.1159/000508748.)。 
背景:脑海绵状血管畸形(Cerebral cavernous malformations ，CCMs)是一种颅内血管畸形，可以是单一病变，也可以是混合性血管病变。最常见的混合性形式是CCM与相关的发育性静脉异常(developmental venous anomaly，DVA)并存。本文就CCM、DVA及其并存的混合行病变作一综述。在PubMed上检索关键词“Cerebral cavernous malformations, Developmental venous anomaly, Mixed Cerebral cavernous malformations with Developmental venous anomaly（脑海绵状血管畸形，发育性静脉异常，混合性脑海绵状血管畸形伴发育性静脉异常）”。本文对过去10年以英语撰写的研究进行了描述性分析。总结:检索“脑海绵状血管畸形”有1249个结果，“发育性静脉异常”有271个结果，“混合性脑海绵状血管畸形伴发育性静脉异常”有5个结果。DVA是最常见的颅内血管畸形，其次是CCM。CCM可以有广泛的临床表现，如出血、癫痫发作或局灶性神经功能障碍，也可以是脑部成像的意外偶然发现。DVAs本质上是良性病变;然而，少数患者可因急性血栓形成而发生静脉梗死。混合CCM合并DVA有较高的出血风险。CCMs是血管造影上的隐匿性病变，脑部数字减影血管造影是诊断DVA的金标准。另一方面，混合性病变最好通过磁共振成像来诊断，磁共振成像在检测特定异常方面也很有效。无症状病灶采用保守治疗，临床有症状的病灶需手术治疗。结论:个别CCM或DVA病变具有良性病程;然而，当它们在同一个体中并存时，出血风险增加，提示应快速诊断和治疗。脑海绵状血管畸形(CCM)是一种颅内血管畸形，可以是单一血管病变，也可以是混合性血管病变。最常见的混合性形式是CCM与相关的发展性静脉异常(DVA)并存。这些病变是一个良性的个体病变，但当它们同时发生时，出血的风险很高。在本文中，我们详细讨论了CCM、DVA以及它们以混合性血管畸形发生。颅内或脑血管畸形是一组具有不同血流动力学或结构特性的血管病变(图1)。脑动脉异常囊性外凸成动脉瘤（Aneurysms abnormal saccular outpouchings of the cerebral arteries）。烟雾病慢性闭塞性脑血管病导致颈内动脉及其分支进行性狭窄（Moyamoya disease chronic occlusive cerebrovascular disease resulting in progressive stenosis of the internal carotid artery and its branches）。毛细血管症扩张因缺乏平滑肌或弹性纤维而扩张的薄壁毛细血管（Capillary telangiectasia dilated thin-walled capillaries due to the absence of smooth muscle or elastic fibers）。动静脉畸形指的是异常的动脉和静脉簇，颅内出血的风险增加，常见于年轻人（Arteriovenous malformations clusters of abnormal arteries and veins with an increased risk of intracranial bleed, more common in young adults ）。DVAs作为最常遇到的畸形涉及颅内静脉系统，又称静脉血管瘤、脑静脉髓质畸形或脑静脉畸形（DVAs most commonly encountered malformation involving the intracranial venous system, which are also known as venous angioma, cerebral venous medullary malformation, or cerebral venous malformation）。CCM血管间隙大小不一，内皮素单层排列，无明显的动脉、静脉特征（CCM vascular spaces of varying sizes, lined by a single layer of endothelin with no distinct features of arteries or veins）。混合性血管畸形并存的血管畸形和最常见的形式是发生与DVA相关的CCM（CCM vascular spaces of varying sizes, lined by a single layer of endothelin with no distinct features of arteries or veins [6]. Mixed vascular malformation coexistence of vascular malformations and the most commonly encountered form is a CCM that occurs in association with a DVA）。
CCM也被称作海绵状血管瘤（ cavernous angioma, cavernous hemangioma, or cavernoma.）。遗传性或家族性CCM约占所有海绵状血管瘤患者的20%，具有阳性家族史，通常为多发病变。它发生于CCM1、CCM2和CCM33个基因的常染色体显性突变(表1)。在大多数情况下，它可以是无意义、移码或剪接位点突变，导致无功能的蛋白质产物。在某些情况下，可能会有多个外显子或整个基因的缺失或复制。散发的CCM海绵状瘤较少见，多发生单个病灶。通常无症状，可与DVA合并发生。
CCMs的发生率为<1%，每年出血风险高达3%，每年再出血风险为4.5-23%。它们是仅次于DVA的第二常见的血管内畸形。这种畸形可以出现在任何年龄组，但在生命的第三个十年更为常见。在梅奥诊所进行的一项前瞻性影像学研究，涉及4721名年龄在50岁至89岁之间的个体，发现总体患病率为0.46%，男性的患病率略高于女性。家族性CCM的总体患病率约为1:3300-1:3800，症状性遗传突变的发生率约为1:5400-1:6200。有研究表明，墨西哥裔或美国西南部拉美裔患者家族性CCMs的发生率较高。CCMs是单层内皮素内衬的血管间隙，其中不介入脑实质组织（single-layer endothelin-lined vascular spaces without intervening brain parenchymal tissue within them [）。病变内血压低，血流缓慢，导致血栓形成，然后形成血栓，这是重复发生的。这些特征被粗略地可视化为特征性桑葚外观（the characteristic mulberry appearance）。内皮细胞的紧密连接和粘连连接不足，导致血脑屏障渗漏和功能障碍（insufficiency of the tight and adherens junctions of the endothelial cells, resulting in leaking and a dysfunctional blood-brain barrier）。CCMs可以根据病变的位置有不同的表现。它们可以影响幕上的大脑皮层，也可以影响幕下的脑干或小脑;但多为幕上病变。当这些病变成为有症状时，它可能有广泛的临床表现，包括癫痫、出血、头痛和局灶性神经功能障碍。幕上病变常伴有癫痫发作，而幕下畸形常伴有局灶性神经功能障碍。有研究试图解释CCM患者出血的自然过程。Gross和Du总结了这些患者出血的危险因素，包括既往脑海绵状血管瘤出血、女性、病变部位位于脑干。海绵状血管瘤是一种罕见的引起孤立性非动脉瘤性蛛网膜下腔出血的原因，很少有其病例报告。因为由于血流缓慢，CCM在血管造影中往往是隐匿的，对执业医师来说，对CCM的诊断尤其具有挑战性。由于它们增加了复发性出血的可能性，因此需要早期发现和及时处理。CT扫描可以发现伴有出血或钙化的病变，但对较小的病变缺乏敏感性和特异性;因此，它不是诊断病变的主要方式。MRI对有症状和无症状的病变以及位于颅后窝或脑干的海绵状血管瘤均有较高的特异性。根据MRI表现，海绵状血管瘤可分为4种类型(表2)。海绵状血管瘤的MRI表现也可见于出血性肿瘤或转移、肿瘤钙化、隐匿性血管畸形、少突胶质细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤等（ be seen in other disease conditions like hemorrhagic neoplasms or metastasis, calcification of neoplasms, cryptic vascular malformations, oligodendrogliomas, and pleomorphic xanthoastrocytomas）。 | | | | | | | | | | | 典型的海绵状血管瘤爆米花状病灶，有复发风险增加，由于分成小腔的出血区域，表现为网状、混合信号核心 | 典型的海绵状血管瘤爆米花状病变，有复发性症状风险增加，由于分成小腔的出血区域和周围低信号边缘，表现为网状混合信号核心 | | 周围的低信号边缘发生缘于胶质增生和大脑的含铁血黄素染色 | | | | | 改变是慢性溶解性出血的特征，病灶内有含铁血黄素染色 | | 4型：微小海绵状血管畸形，外观类似毛细血管扩张，并产生急性进行性症状 |
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由于检测到含铁血黄素的脑实质产生特征性的低信号，梯度回波(GRE) MRI被用于准确检测CCM。GRE-MRI序列上的微出血也见于高血压和有脑淀粉样血管病变的老年患者。磁敏感加权(SW) MRI对脱氧血红蛋白和铁含量（high sensitivity to deoxyhemoglobin and iron content ）的敏感性较高，对血管畸形的检测更为精确。这是唯一一种能检测出非出血性毛细血管扩张和海绵状血管瘤的影像学方法（the only imaging method that can detect capillary telangiectasias and cavernomas that are nonhemorrhagic）。2008年的一项研究表明，家族性CCMs的SW-MRI检出率比T2/GRE-MRI检出率高1.7倍。虽然它可以检测到多灶性家族性CCMs，但没有证据表明它优于T2/GRE-MRI。SW-MRI在发现散发性或孤立性CCMs和与DVA相关的CCM病变以及区分小静脉结构与微出血和血栓方面也不敏感。术中采用弥散张量MRI和功能性MRI对病变及周围脑组织进行可视化，提高手术疗效。弥散张量MRI有助于识别和避免白质束等区域的切除，有助于减少与手术相关的并发症发生率。功能性MRI有助于评估流到与活动相关的脑部的脑血流，有助于评估必要的区域，从而帮助CCM[30]的手术切除（Functional MRI helps assess cerebral blood flow to parts of the brain in association with activity, which helps assess the essential areas, thus aiding surgical resection of CCM ）。家族性CCM患者应对CCM1-3进行直接基因测序，然后进行缺失或重复分析。这表明，在有多发病变的所有患者中，检出率约为75%。一项研究描述了一种算法，总结了脑部MRI诊断海绵状血管瘤时的治疗方案:如果病变是偶然诊断的，且无临床表现，则只需保守治疗，而不考虑病变的位置和每年以MRI来评估病变的生长情况。如果病变有严重的临床表现，建议采取外科手术治疗或显微手术切除或立体定向放射外科治疗。根据CCM的位置和患者的年龄，无症状病变可通过定期随访进行治疗。如果患者手术风险增加，这也是首选。目前还没有确定影像学随访频率的确定的指南。手术切除是治疗CCM的首选方法。手术的选择取决于出现症状的位置和严重程度，包括难治性癫痫、进行性神经功能恶化、脑非重要功能区的一次严重出血，或至少两次脑部重要功能区的严重出血。由于残留的组织会增加出血和癫痫发作的风险，因此必须完全切除病变。在切除病变后，还可能出现胶质增生、钙化和玻璃样变性。对于接受癫痫手术的患者，应进行含铁血黄素环的清除。由于残瘤出血的风险增加，建议术后72小时内进行MRI检查。更多使用术中成像进行显微手术切除有助于降低手术并发症的风险，使其成为治疗海绵状血管瘤的首选方式。当不能手术治疗海绵状血管瘤或手术风险较高时，尽管对其有效性存在争议，并担心放射诱导形成新的海绵状血管瘤等并发症，立体定向放射外科治疗可作为治疗的一种选择，。Niranjan和Lunsford提出了选择立体定向放射外科治疗患者的指南。它包括个人的年龄，病变的位置，出血的风险，与手术相关的风险，以及既往的出血史等因素。目前还没有治疗CCM的有效药物。这些药物用于治疗癫痫等临床症状。Rosenow等提出了一份对与CCM相关癫痫发作患者的诊断评估和治疗指南(表3)。由于海绵状血管瘤患者癫痫发作的风险较低，在这些患者中保守治疗优于手术治疗。头痛是CCMs最常见的症状。对于那些符合偏头痛标准的患者，考虑采取标准的偏头痛治疗。虽然一些研究表明，抗血小板和抗血栓药物在降低既往CCM出血风险方面可能是安全的，但这些研究也有局限性。 | | | 偶发CCM或CCM合并颅内出血或局灶性神经系统功能障碍 | | | | | | | | | | | | | CRE,与CCM相关的癫痫；CCM，海绵状血管畸形 |
根据尸检和影像学研究，DVAs的发病率>2%。DVA的出血性风险被认为<0.7%，在后颅窝病变患者或孕妇中较为多见。尚不清楚DVA的确切病因，被认为是对发育不良、发育不全或发育中静脉的早期闭塞导致的正常血管缺失的一种补偿（is thought to develop as a compensation to the absence of normal vessels resulting from hypoplasia, aplasia, or an early occlusion of the developing veins）。DVA是放射状向心引流的扩张髓质静脉簇，通常被称为水母头，汇聚成一个引流正常脑实质的共同的集合静脉（DVAs are radial clusters of dilated centripetally draining medullary veins, typically called the caput medusa that converge into a common collecting vein, which drains the normal brain parenchyma）。DVAs在过去被认为是非常罕见的病变，随着越来越多应用MRI进行诊断，被诊断出的病例也越来越多。DVAs在大多数情况下是良性和无症状的。急性收集静脉血栓形成可导致周围脑实质的静脉梗死( Acute thrombosis of the collecting vein may result in venous infarction of the surrounding brain parenchyma)。症状性DVA的病理生理机制见表4。 | | | | | | | 当DVA系统的血液流入(增加)和流出(减少)失去平衡，导致血压升高 | 流入失衡可引发出血和静脉梗死，引起头痛、局灶性神经功能障碍、癫痫发作、昏迷 | | 流入增加是由于微分流进入DVA或AVM利用DVA作为引流路径所致 | | | | | 解剖上引起形成DVA血栓、收集静脉、引流静脉窦的狭窄或闭塞 | | | 功能性引起远端分流/动静脉畸形，导致远端动脉对静脉系统过载 |
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可以通过CT或MRI和数字减影血管造影诊断DVA，这是诊断的金标准，因为它有助于研究DVA各通道的血液流动。无论使用何种成像方式，DVA的诊断都依赖于识别水母头流入总收集静脉的区域。平扫CT显示收集静脉等密度，有急性血栓形成时呈高密度。它还有助于检测与DVA相关的钙化、脑白质病变、脑萎缩和出血。平扫MRI可显示较大的根静脉分支和收集静脉引起的相移伪影和血流空洞（phase-shift artifact and flow voids caused by the larger radical venous branches and the collecting vein）。CT增强扫描或MRI增强扫描显示放射状静脉和主要收集血管明显强化，可见DVA。GRE-MRI或SW-MRI有助于发现急性脑实质出血或血管内血栓。对无症状或偶然发现的DVA不予治疗。虽然没有大规模的对照研究支持使用抗凝剂，但在对有症状的血栓性静脉血管瘤患者进行广泛评估后，推荐使用抗凝剂。手术切除DVA可导致静脉充血，导致严重的静脉性梗死，因此需要保守治疗（Surgical excision of a DVA can result in venous congestion, leading to severe venous infarction thus favoring conservative management.）。手术是针对有大量脑内血肿的患者，因为其引流正常的脑组织，而放射外科治疗属于禁忌证（ Surgery is indicated in patients who present with a massive intracerebral hematoma and since they drain normal brain tissue radiosurgery is contraindicated）。CCM与DVA并存是颅内混合性血管畸形最常见的表现形式。一项对与DVA相关的脑实质异常的回顾性研究显示，约13%的海绵状血管瘤患者有相关的静脉异常。与DVA并存的海绵状血管瘤的出血并发症比单独的海绵状血管瘤的高。混合性血管畸形目前被诊断的比例较高，有文献报道表明CCM伴DVA之间存在因果关系。DVAs被认为在CCM的发育和生长中起着演变作用。图2解释了这种发展的可能的病因。
图2.混合性CCM伴DVA的发病机制。CCM，脑海绵状血管畸形;DVA，发育性静脉异常磁共振对比增强已被证明可提高对并存DVA的海绵状血管瘤的检出，而T2加权梯度回波MRI或SW(磁敏感）磁共振成像有助于识别这些并存病变。对于症状性海绵状血管瘤患者，手术切除是一种普遍接受的治疗方法，而当合并有DVA时，应保留发育性静脉异常，因为对其手术可能会导致严重的静脉性梗死。对这些病变的治疗应通过评估这些病变自然病程中手术的风险与获益来决定。CCMs和DVAs是颅内血管畸形，尚不清楚其自然史。单独来看，这些病变具有良性的自然病程;然而，当它们在同一个体中并存时，出血风险增加，提示要快速诊断和治疗。MRI有助于对单个和混合性血管畸形的检测。对无症状病灶的保守治疗和对有临床症状病灶的手术治疗似乎是治疗这些CCM令人满意的方法。对DVA患者应避免手术治疗，会有血栓形成和梗塞的危险（Surgery is avoided in DVA patients due to the risk of thrombosis and infarction）。对于混合性病变，如果得出诊断，手术只切除海绵状血管瘤而不要切除DVA。为了进一步了解CCMs、DVAs和混合性血管畸形的自然病程，还需要进一步研究。评估及筛选有单个或多发病灶出血的病人。单独和混合性血管畸形的诊断指南，以及可用于快速检测此类病变的影像方式。通过比较研究来评估不同成像方法的有效性。确定替代手术的药物治疗效果。
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