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CK注：甲状腺疾病的临床判断以及对于罕见甲状腺疾病的理解，都离不开基本的甲状腺病理生理知识。 WE14笔记 l 2021 l 11-3 甲状腺病理生理 碘与甲状腺激素的 合成和分泌 编译：陈康 甲状腺的功能是产生满足周围组织需要所必需的甲状腺激素的量。该作用需要：
膳食碘 要形成正常数量的甲状腺激素，需要提供足够数量的外源性碘，以允许甲状腺每日摄取约60至75 μg，需要考虑到在碘充足人群中约10至20 μg碘甲状腺素(作为葡萄糖醛酸盐)以及约100至150 μg尿碘(作为尿碘)的粪便损失【Endocr Dev. 2007;10:62–85】。血浆碘化物(I-)是生物溶液中的元素形式，可完全滤过，约60%-70%的过滤后负荷可重新吸收。每天至少需要100 μg碘才能消除所有碘缺乏体征(表1)。在健康成人中，碘的吸收大于90%。在北美，每日膳食碘摄入量在150至300ug 之间，这主要是由于食盐加碘；然而，在日本，大量富含碘的食物被消耗掉，摄入量可能高达每天数毫克。值得注意的是，由于盐消耗量的减少，美国的碘摄入量正在减少，中位尿碘为160 μg/L，但接近10%的人口中尿碘水平较低(< 5μg/dL)【Thyroid. 2011;21(4):419–427】。世界各地每日膳食碘摄入量差异很大，取决于土壤和水的碘含量以及饮食习惯(见表1)(碘全球网络；http://www./)。即使在一个地区，不同个体之间以及同一个体中的碘摄入量每天都不同。碘也可能通过药物、诊断试剂、膳食补充剂和食品添加剂进入体内。正如在“甲状腺功能的调节”部分中更广泛讨论的那样，碘缺乏症很常见，特别是在山区和以前受冰川影响的地区。估计有10亿人生活在世界上缺碘的地区，这些人经常发生TSH引起的甲状腺代偿性肿大(地方性甲状腺肿)。如果孕期碘缺乏严重，胎儿甲状腺激素分泌会下降，对发育中的中枢神经系统(CNS)造成不可修复的损害。这种损害表现为不同程度的智力低下，称为地方性克汀病。因此，碘缺乏病，包括地方性甲状腺肿和克汀病，是最常见的甲状腺相关人类疾病；实际上，它们是全世界最常见的内分泌紊乱。碘缺乏也是最常见的可预防的精神损害原因。 表1 膳食碘摄入量的推荐值和典型值
血浆碘化物部分由甲状腺损失到血液中的碘化物和外周组织中碘甲腺原氨酸脱碘释放的碘化物补充。然而，归根结底，饮食是其最重要的来源。碘以无机和有机结合的形式摄入。碘化物本身可从胃肠道快速有效地吸收(在30分钟内)，并且在粪便中损失很少。在体内，碘化物主要局限于细胞外液中；然而，也发现存在于红细胞中，并集中在胃肠道腔内液体中，特别是唾液和胃液中，从中被重吸收，从而重新进入细胞外液体。碘化物也在乳汁中浓聚。在Tg中的酪氨酰残基被氧化和有机化之前，通过主动转运进入甲状腺的碘化物会与主要的碘化物池快速平衡。细胞外液中碘的浓度通常为10至15μg/L(10-7mol/L)，外周池的含量约为250 μg。甲状腺含有最大的体碘池，在正常情况下约为8000 μg，其中大部分为DIT和MIT形式。正常情况下，这部分碘的周转缓慢(每天约1%)。 甲状腺细胞的碘代谢 球形甲状腺滤泡由围绕管腔的单层甲状腺细胞上皮形成，是甲状腺的功能单位，其完整性对甲状腺激素的合成至关重要。由于血浆中的碘化物浓度很低，因此需要一种机制使甲状腺细胞浓缩所需量的该元素。这个过程，碘化物捕获，是由一种膜蛋白，钠-碘化物转运体NIS，由SLC5A基因编码完成的。人NIS是一种643个氨基酸的糖蛋白，有13个跨膜结构域。碘化物的转运是一个活性过程，取决于穿过甲状腺细胞基膜的钠梯度的存在，使得两个Na+离子的下坡（顺梯度）转运导致一个碘化物原子逆着电化学梯度进入(见图1)。NIS除在甲状腺细胞的基底外侧膜中表达外，还在其他碘化物富集细胞(包括唾液和泌乳乳腺、脉络丛和胃粘膜，以及细胞滋养层和合胞体滋养层)中鉴定出NIS。NIS还在卵巢和睾丸以及卵巢癌和大多数精原细胞瘤和胚胎性睾丸癌中表达。在泌乳乳腺中，NIS通过在乳汁中富集碘化物而发挥重要作用，从而为新生儿提供用于甲状腺激素合成的碘化物。碘化物转运系统在细胞膜上产生20至40的碘化物梯度，NIS还转运高锝酸盐(TcO4)、高氯酸盐(ClO4)和硫氰酸盐(SCN)，说明了放射性TcO4作为甲状腺扫描工具的效用以及KClO4作为竞争性抑制剂阻断碘化物摄取的能力。NIS对碘化物的亲和力远高于对其他无机卤化物阴离子(如溴化物和氯化物)的亲和力，从而说明了甲状腺转运机制的选择性【Nat Commun. 2014;5:3948】。 TSH增加了NIS基因的转录，还延长了NIS蛋白的半衰期，并将蛋白靶向细胞膜。NIS对碘的吸收和有机化过程受细胞内高碘浓度的反向调节(Wolff-Chaikoff效应；见下文)。 几十年来，人们已经知道正常甲状腺功能需要碘化物浓缩机制，因为缺乏该机制会与先天性甲状腺功能减退和甲状腺肿有关，除非提供大量的无机碘化物【J Biol Chem. 1948;174(2):555–564】。现已鉴定出许多家系，其中NIS基因的双等位基因突变与碘化物转运缺陷有关，从而导致先天性甲状腺功能减退。重要的是，几项研究记录了人甲状腺腺瘤和癌中NIS表达的减少，这导致肿瘤性甲状腺细胞中碘摄取的损失，因此在放射性同位素成像上表现为“冷”结节。然而，NIS亚细胞位置的变化也可以解释这一现象。在顶膜，碘化物必须进入滤泡腔【Endocrinol-ogy. 2009;150(3):1084–1090】。 这一过程被认为与pendrin有关，pendrin是一种高度疏水的膜糖蛋白和位于甲状腺细胞顶膜的多阴离子交换器。除甲状腺外，pendrin还在肾脏和内耳中表达。在肾脏中，pendrin作为氯化物/碳酸氢盐交换剂在酸碱代谢中发挥重要作用【Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(7):4221–4426】。在内耳中，Pendrin对产生耳蜗内电位很重要。Pendrin属于SLC26A家族，由SLC26A4基因编码。SLC26A4基因突变导致Pendred综合征，这是一种常染色体隐性遗传疾病，特征为感音神经性耳聋、甲状腺肿和碘有机化部分缺陷。耳聋或听力损伤是Pendred综合征的主要表型表现。甲状腺肿通常发生在儿童期，在碘摄入量稀少的情况下，一些pendrin双等位基因突变的个体表现为先天性甲状腺功能减退。然而，在家庭内部和家庭之间以及不同的地理区域之间有很大的差异。该观察结果以及Slc26A4基因靶向灭活的小鼠中没有甲状腺功能障碍表明，在没有pendrin的情况下也可能发生碘化物外排【Best Pract Res Clin Endo-crinol Metab. 2017;31(2):213–224】。Anoctamin 1 (ANO1/TMEM16A)，一种钙激活的阴离子通道，也在甲状腺细胞的顶膜表达，也可能参与介导顶外排【Cell Physiol Biochem. 2014;34(3):966–980】。 碘化物氧化和有机化 碘化物到达滤泡腔后，参与一系列反应，导致活性甲状腺激素的合成。其中的第一个过程涉及碘化物的氧化，以及将生成的中间体结合到无激素活性的碘酪氨酸MIT和DIT中，这一过程称为有机化。碘化物通常会迅速氧化，立即呈现与Tg有机结合。导致形成碘酪氨酸的碘化发生在Tg内，而不是游离氨基酸上。甲状腺碘化物的氧化由含血红素的蛋白质TPO介导，需要钙依赖型DUOX1和DUOX2酶产生H2O2。该蛋白在羧基端附近有一跨膜区，位于甲状腺细胞顶膜，滤泡腔内有残基1-844，发生碘化反应(见图1)。TPO是主要的甲状腺微粒体抗原，重组人TPO现在用于检测桥本甲状腺炎患者血清中常见的抗甲状腺微粒体抗体。碘化物过氧化作用的渐逝产物(即活性碘化形式)仍不清楚，且已提出了低碘酸盐(OI-/ hypoiodite)、低碘酸(HOI/ hypoiodous acid)或碘鎓盐(I+/ iodonium)。DUOX 1和DUOX2基因编码主要在甲状腺细胞顶膜表达的糖化黄素蛋白（glycoflavoproteins），在那里它们构成甲状腺激素合成所需H2O2发生器的催化核心(见图1)【Antioxid Redox Signal. 2006;8(9-10):1563–1572】。它们是Ca2+，NADPH依赖性氧化酶，对TPO催化Tg碘化所需H2O2的形成进行催化。成熟因子DUOXA2是一种常驻ER蛋白，是DUOX 2成熟、质膜定位和H2O2生成所必需的。碘化物过量会抑制DUOX 2的糖基化，这可能是导致Wolff-Chaikoff效应的另一种机制。 有机碘化的速率取决于TSH对甲状腺的刺激程度(见下文)。有机化过程中的先天性缺陷导致甲状腺肿先天性甲状腺功能减退，或如果不太严重，导致无甲状腺功能减退的甲状腺肿(完全或部分碘化物有机化缺陷)。它们通常可由TG、SLC26A4、TPO、DUOX2和DUOX2A基因的双等位基因突变引起。完全或部分TPO缺陷是甲状腺激素生物合成异常的最常见原因【Mol Cell Endocrinol. 2010;322(1–2):38–43】。已在永久性和暂时性先天性甲状腺功能减退症患者中鉴定出DUOX1和DUOX2基因突变，并在一个患有非常严重的先天性甲状腺功能减退症的家庭中发现了DUOX1和DUOX2的双基因突变(可搜索公众号，参见其他部分内容)【JCEM. 2017;102(9):3085–3090】。 碘甲腺原氨酸合成 MIT和DIT是激素活性碘甲腺原氨酸T4和T3的前体。由DIT合成T4需要两个DIT分子在TPO催化下融合产生一个结构，其中两个二碘化环通过醚桥（ether bridge）连接(偶联反应)。同时，在DIT残基形成酚羟基的部位会形成残留的脱氢丙氨酸。 甲状腺中T4和T3的有效合成需要Tg。Tg的mRNA长度约为8.5 kb，编码一个330-kDa (12S)亚单位，按重量计为10%碳水化合物。660 kDa同型二聚体中有134个酪氨酸残基。其中只有25-30个被碘化，但只有残基5、1290和2553形成T4，残基2746形成T3。T4形成、容易被碘化，以及来自不同物种的Tg中形成碘甲腺原氨酸的受体残基位于Glu/AspTyr或Thr/sertyr序列中，表明一级序列在这些反应中起重要作用。在正常碘化条件下，人Tg的每个分子中有3-4个T4分子(每个Tg分子25个原子，约0.5%碘重量)，而人Tg的每个分子中只有约1/5含有T3残基。在未经治疗的Graves病患者的Tg中，T4残基的含量保持大致相同，但T3残基的数量加倍，约为平均为每分子0.4个。这种差异与Tg的碘化状态无关，是甲状腺刺激的结果。因为偶联反应是由TPO催化的，所以几乎所有抑制有机结合的试剂(如硫脲药物)也会抑制偶联。 甲状腺激素的贮存与释放 甲状腺在内分泌腺中独一无二，因为其含有大量激素，且激素周转速度较低(每天1%)。甲状腺激素经济的这一方面具有稳态价值，因为在合成停止的情况下，储库提供了防止循环激素耗竭的长期保护。在正常人中，当抗甲状腺药物给药时间长达2周，对血清T4浓度的影响也很小。正常人甲状腺中每克重量约有250ug T4，20g 腺体中约有5000ug T4。这个量足以维持正常甲状腺状态至少50天。当在亚急性或无痛性甲状腺炎期间以不受控制的方式迅速释放时，此量的T4将导致显著的短暂性甲状腺毒症。正常个体血浆中的Tg浓度高达50 ng/mL，可能通过淋巴管离开甲状腺。然而，外周水解Tg对循环中的甲状腺激素没有显著影响，即使在甲状腺炎期间(此时存在大量此蛋白)。 甲状腺激素释放的第一步是通过两个过程从滤泡腔内吞入胶体：由顶膜上形成的伪足引起的大胞饮作用和由顶表面形成的小囊泡引起的微胞饮作用(见图1)。这两个过程都是由TSH刺激的，但这两种途径的相对重要性因物种而异，微胞饮作用（micropinocytosis）被认为在人类中占主导地位。内吞后，内吞囊泡与溶酶体融合，蛋白水解由组织蛋白酶D和D样巯基蛋白酶催化，所有这些蛋白酶在溶酶体的酸性pH下均具有活性。从Tg释放的碘代酪氨酸MIT和DIT被依赖于NADPH的碘代酪氨酸脱碘酶DEHAL1/IYD快速脱碘，释放的碘被回收【NEJM. 2008;358(17):1811–1818】。甲状腺激素在溶酶体中从Tg释放，但尚不完全清楚它们向胞质溶胶和随后的血浆中的转移如何受到影响。基底外侧膜处的出口至少部分涉及甲状腺激素转运体MCT8【J Clin Invest. 2010;120(9):3377–3388】。研究表明，T4可从甲状腺细胞内的Tg释放，且对其分子量的破坏最小。这可能是选择性蛋白水解的结果，Tg分子的主要激素单基因肽位于Tg单体的氨基末端和羧基末端，这一事实促进了这一过程。 据推测，甲状腺1型和2型脱碘酶(D1和D2)可以进入T4，因为在灌注的犬甲状腺中很容易证明T4向T3的基础和TSH刺激下转化。由于丙基硫氧嘧啶(PTU)会抑制这种转化，因此催化这种转化的是D1 (表2)。在生理条件下，甲状腺T4脱碘对人类T3分泌的贡献尚不清楚。人Tg中T4与T3的比值为15:1，但甲状腺分泌中T4与T3的摩尔比估计约为10:1。在Graves病患者的甲状腺中刺激D1催化和D2催化的T4 5′-脱碘可能会增强该途径，并有助于在该条件下T3与T4生成量之比的显著增加。抑制D1催化的T4向T3的转化可能有助于PTU降低Graves病患者循环T3的快速效应(见公众号内其他相关内容)【Thyroid. 2009;19(7):673–674】。甲状腺源性细胞中的脱碘酶可调节T4向T3的全身转化，已在数例转移性甲状腺癌患者中得到证实。有报道，D2在一个大纵隔肿瘤块中的高表达与正常高限T3伴T4减少和正常TSH相关。切除肿瘤逆转了这些异常【JCEM. 2003;88(2):594–598】。 表2 人碘甲腺原氨酸硒代脱碘酶 （Selenodeiodinases）
甲状腺细胞的T4释放受到几种药剂的抑制，其中最重要的是碘化物。抑制激素释放是碘导致甲亢患者病情迅速改善的原因。这种效应的介导机制尚不明确，但碘化物可抑制TSH和Graves病的刺激性免疫球蛋白对甲状腺腺苷酸环化酶的刺激。增加Tg的碘化也增加了其对溶酶体中酸性蛋白酶水解的抗性。锂抑制甲状腺激素释放，尽管对其作用机制了解甚少，但推测可能与碘化物不同【Thyroid. 1998;8(10):909–913】。 碘代酪氨酸的脱碘 除了从细胞外液中主动转运碘化物外，细胞内碘化物还通过DEHAL1或碘酪氨酸脱碘酶(IYD/ iodotyrosine deiodinase)的作用产生。IYD催化烟酰胺腺苷二核苷酸磷酸(NADPH)——依赖脱碘的MIT和DIT，具有更强的抗MIT活性。Dhal1转录受环磷酸腺苷(cAMP)刺激，编码一种浓缩在顶端细胞表面的膜蛋白，催化依赖NADPH的MIT和DIT脱碘，并回收碘化物。由此释放的碘化物在离开细胞顶膜后立即重新偶联至新合成的Tg。这一过程被硫脲类抗甲状腺药物打断，如甲巯咪唑(MMI)、卡比马唑(CBZ)和PTU，这些药物可抑制TPO，从而在接受这些药物的患者中引起甲状腺内碘缺乏。已在甲状腺功能减退、甲状腺肿和DIT水平升高的患者中鉴定出IYD基因的双等位基因突变【NEJM. 2008;358(17):1811–1818】。功能性研究表明，这些突变消除了IYD脱碘MIT和DIT的能力。 促甲状腺素作用的作用及机制 甲状腺激素形成和释放的所有步骤均由垂体促甲状腺素分泌的TSH刺激(见第8章)。甲状腺细胞表达TSHR，是糖蛋白G蛋白偶联受体家族的一员。该蛋白含有一个大的细胞外氨基末端结构域、七个跨膜结构域和一个细胞内结构域，通过促进G蛋白α亚基上三磷酸鸟苷(GTP)与二磷酸鸟苷(GDP)的交换来转导信号。事实上，据报道，TSHR蛋白在体外与11种不同的G蛋白α亚基偶联，因此关于通过它的信号传导仍有许多需要了解的地方。虽然TSHR主要与Gs偶联，但当被高浓度TSH (100倍生理水平)激活时，它也与Gq/G11偶联，激活肌醇-磷酸二酰基甘油级联。通过磷脂酶C (PLC)和细胞内Ca2+途径诱导信号可调节碘化物外排、H2O2产生和Tg碘化，而通过cAMP介导的蛋白激酶A (PKA)途径诱导信号可刺激生长并调节Tg的碘摄取和转录，TPO， 和导致甲状腺激素产生的NIS mRNAs (表3)【Clin Endocri-nol. 2001;55(2):143–158】。尽管发现TSHR分子不同区域的不同突变导致内在激活和识别分子内TSHR信号转导的重要结构域(见公众号内其他相关内容)，但受体激活的精确机制和TSHR信号转导的早期事件尚未完全了解。值得注意的是，野生型TSHR本身表现出组成型活性，这是黄体生成素/绒毛膜促性腺激素(LH/CG)和卵泡刺激素(FSH)密切相关的受体所不共有的现象。这表明未连接的TSHR可能比其他G蛋白偶联的七跨膜受体受到的约束更少【Endotext. South Dartmouth (MA); 2000】。 表3 促甲状腺素刺激的甲状腺细胞功能
除TSH外，TSHR还结合TSHR刺激抗体(TRAb)、甲状腺阻断抗体(TBAb)和TSHR中性抗体 (见公众号内其他内容)。 密切相关的黄体生成素和绒毛膜促性腺激素在高水平存在时也结合并激活TSHR信号。后者解释了早孕的生理性甲状腺功能亢进。除甲状腺细胞外，TSHR也在多种组织中表达，如破骨细胞、成纤维细胞和脂肪细胞，以及眶后脂肪细胞和皮肤。TSHR的激活突变导致先天性非自身免疫性甲状腺功能亢进；体细胞功能增益突变导致毒性腺瘤【EJE. 2011;164(1):1–9】。相比之下，TSHR中的双等位基因失活突变导致先天性甲状腺功能减退伴甲状腺发育不全，或在部分失活的情况下导致正常甲状腺功能亢进性甲状腺功能亢进症【Endotext. South Dartmouth (MA); 2000】。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学  ，但是，如果你是非内分泌专科医生，竟然也对这些内容如此感兴趣以至于看到了这两段PS的内容，甚至还想加群，那就按照PS中的步骤来吧，欢迎你  |
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