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文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(6) : 527-532 作者：高蕾莉 纪立农 单位：北京大学人民医院内分泌科  摘要 二甲双胍基于既往的疗效、安全性和卫生经济学数据，已被国内外指南一致推荐为治疗2型糖尿病的首选药物。但在长期使用二甲双胍治疗的过程中，部分患者可能会出现维生素B12缺乏症，并可能导致巨幼红细胞性贫血、认知障碍、周围神经病变等并发症，严重影响患者健康。该文着重对糖尿病患者使用二甲双胍和维生素B12水平关系的研究进展进行详细阐述，旨在为早期评估使用二甲双胍患者的血清维生素B12状态，尽早发现由此带来的并发症，并及早进行干预提供参考。 糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，在全球范围内其患病率呈显著增加的趋势。根据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）发布的最新全球糖尿病地图［1］，2019年全球约4.63亿成人（20~79岁）患糖尿病；预计到2030年，全球糖尿病患者将会达到5.784亿。而中国的疾病形势更为严峻，2019年20~79岁的人群中糖尿病患者有1.164亿，居世界首位。 二甲双胍是一种源于山羊豆的胍类衍生物，自1957年起一直在欧洲用于治疗2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）。基于二甲双胍疗效、安全性、卫生经济学数据以及其降低超重或肥胖T2DM患者心血管事件和死亡的风险［2］，二甲双胍被国内外指南推荐为治疗T2DM的首选药物［3, 4］。 早在1969年，德国学者Berchtold等［5］就发现接受二甲双胍治疗2~3个月的患者存在维生素B12（vitamin B12，VB12）即钴胺素吸收障碍。该发现在1项1971年发表的纳入二甲双胍治疗2年以上的糖尿病患者的横断面研究中进一步得到证实［6］。从那时起，二甲双胍使用与低VB12水平之间的关联得到越来越多的证据支持。但也有很多方面存在争议，比如二甲双胍治疗的糖尿病患者中VB12缺乏的患病率差异很大；二甲双胍的使用时间和剂量对血清VB12水平的影响也不一致；也有学者认为仅仅测量血清VB12水平不足以反映组织VB12的代谢状态；哪些生物标记物可以作为更合理的指标也未完全明确；VB12缺乏可能引起不可逆的神经损伤，但这种病变常被误认为是由糖尿病引起的，临床如何识别并干预也未有相应的共识等众多亟需探索的问题。我们对糖尿病患者二甲双胍的使用和VB12水平及相关并发症的关系进展进行详细阐述，旨在为临床工作提供一定的参考。 一、二甲双胍的使用对患者血清VB12水平的影响 自1969年首次发现使用二甲双胍可能影响机体VB12水平以来，关于二甲双胍的使用与低VB12水平的相关研究陆续发表。Chapman等［7］对26项观察研究的系统综述和荟萃分析显示，使用二甲双胍的患者其VB12水平显著低于未使用二甲双胍的患者；在对其中4项研究进行的荟萃分析表明，使用二甲双胍6周至3个月后，患者总体VB12平均降低57 pmol/L（95%CI为35~79 pmol/L）。临床中，接受二甲双胍治疗的T2DM患者VB12缺乏患病率存在较大差异，从较低的3.9%（<200 pg/ml）［8］、5.8%（≤148 pmol/L）［9］到较高的29.66%（<150 pg/ml）［10］、41%（<200 pg/ml）［11］。造成该现象的部分原因除VB12缺乏的诊断界值差异外，可能与二甲双胍的用药剂量和用药时间有关（表1）。一项纳入421例T2DM患者的回顾性研究发现，与未使用二甲双胍治疗的患者相比，使用二甲双胍治疗的患者其血清VB12缺乏（<132.8 pmol/L）的风险增加4.72倍；进一步分析发现，VB12缺乏与二甲双胍剂量及时间密切相关，该研究建议二甲双胍剂量较大（>2 000 mg/d）且持续时间较长（>4年）的患者，有必要定期筛查是否存在VB12缺乏［12］。有研究者对1 111例使用二甲双胍治疗6个月以上的T2DM患者的横断面研究进一步发现，与剂量<1 000 mg/d相比，二甲双胍剂量在1 000~1 500 mg/d、1 500~2 000 mg/d和≥2 000 mg/d发生维生素B12缺乏（<300 pg/ml）的调整OR值分别为1.72（P=0.08）、3.34（P<0.001）和8.67（P<0.001）［13］。从这些研究中可以看出，二甲双胍以剂量和治疗持续时间依赖的方式导致VB12缺乏，但通常在使用二甲双胍4~5年后才会出现VB12缺乏症，因为肝脏储存的VB12需要数年时间才能耗尽。
二、二甲双胍使用引起VB12缺乏导致的危害 三、二甲双胍使用引起VB12缺乏的可能机制 机体中VB12的主要来源是动物蛋白。在胃蛋白酶和胃酸的作用下，VB12从动物蛋白中释放出来；而游离的VB12在胃酸环境中很容易被破坏，此时需要与R蛋白结合以防止VB12被破坏（R蛋白是由唾液腺分泌进入到胃里的一种糖蛋白）。进入十二指肠后，在碱性介质与胰蛋白酶的作用下，R蛋白会被水解并释放出VB12，随后VB12会与由胃壁细胞分泌进入到十二指肠的内因子（intrinsic factor，IF）结合形成VB12-IF复合物，该复合物对蛋白水解酶具有高度抵抗力，不易被肠道细菌利用也不易被寄生虫所摄取。在钙离子、镁离子及适当的pH值条件下，VB12-IF复合物会在回肠末端与肠黏膜绒毛上的特殊受体Cubilin受体结合，并通过内吞作用进入肠上皮细胞。随后，在溶酶体的作用下，IF会被降解同时重新释放VB12进入循环系统。最后，循环系统中大部分（70%~80%）的VB12会与转钴蛋白Ⅰ（transcobalamin，TC-I）结合，以防止游离的VB12被机体清除；小部分（20%~30%）的VB12会与转钴蛋白Ⅱ（transcobalamin，TC-II）结合后进入门静脉，被运送并存储到肝脏、肾脏细胞［31, 32］。理论上，任何上述步骤的中断都将导致VB12缺乏；尽管目前关于二甲双胍引起T2DM患者VB12缺乏的机制尚未完全明晰，但总体上与VB12吸收障碍及体内分布改变有关。 目前，使用二甲双胍引起VB12缺乏的可能机制包括：（1）二甲双胍可抑制胃壁细胞分泌IF，从而影响VB12-IF复合物的形成［33］。研究显示，停用二甲双胍可使部分患者重新恢复对VB12的正常吸收。在大多数由二甲双胍导致的持续性VB12吸收不良的患者中，可检测出IF缺乏［34］。（2）使用二甲双胍会抑制患者小肠蠕动，刺激细菌过度生长，导致VB12-IF复合物与细菌结合，继而抑制回肠末端对VB12-IF复合物的吸收［35, 36］。（3）二甲双胍可使胆汁酸代谢和重吸收发生改变，从而导致VB12的肝肠循环受损。研究显示，正常剂量双胍类药物治疗的患者胆汁酸解偶联明显增加。在预处理期间，使用双胍类药物可观察到胆汁酸的排泄量明显减少，也可以认为是胆汁酸解偶联增加的结果［36］。（4）二甲双胍的使用可能会干扰VB12-IF复合物与回肠末端上皮细胞Cubilin受体的钙依赖性结合以及Cubilin受体介导的内吞作用；该假说被认为是目前解释二甲双胍使用引起VB12缺乏的合理机制之一。临床研究显示，由于对钙依赖性回肠黏膜吸收的拮抗作用，接受二甲双胍治疗的患者VB12吸收明显减少，血清总VB12和TCII-VB12水平较低。但通过增加钙的摄入量可以逆转二甲双胍引起的VB12吸收不良［37, 38, 39］。也有研究显示，二甲双胍可能仅改变了体内VB12的组织分布（二甲双胍治疗会增加肝脏中VB12的蓄积，从而导致循环中以及肾脏中的VB12减少），并未减少体内VB12总量［40］；这也说明，通过增加VB12在肝脏的蓄积而使血清VB12水平下降，可能是临床中二甲双胍引起VB12缺乏潜在机制之一。 四、使用二甲双胍引起VB12缺乏的检测与诊断 VB12缺乏的临床表现主要包括血液学和神经学异常。血液学异常通常表现为巨噬细胞增多症和巨幼细胞性贫血；神经症状和周围神经病变通常表现为麻木和感觉异常，视神经病变和神经精神疾病通常表现为慢性疲劳综合征、精神病、情绪障碍或抑郁症状［32］。VB12缺乏症也可能导致肠蠕动紊乱，表现为轻度便秘或腹泻，并可能导致肠蠕动或膀胱控制失调等［40］。临床中，对于长期使用二甲双胍治疗的T2DM患者，尤其是出现贫血或周围神经病变的患者，应考虑定期检测VB12水平［30］。通常，检测血清VB12浓度是筛查T2DM患者VB12缺乏的最初步骤，血清VB12浓度<148 pmol/L可诊断为VB12缺乏症，若>221 pmol/L可认为VB12水平正常。若为148~221 pmol/L则介于缺乏与正常之间［35］，此时很难说明机体是否有VB12缺乏，需要进一步对特异性和敏感性更高的血清甲基丙二酸（常用标准为>750 nmol/L）、总同型半胱氨酸（常用标准为>15 μmol/L）或人全反钴胺素（常用标准为<21~45 pmol/L）等生物标志物进行检测，以确认是否存在VB12缺乏［41］。除以上生物标志物外，其他潜在的指标，如平均红细胞体积［42］、丙酰肉碱（C3）及其与乙酰肉碱（C3/C2）和棕榈酰肉碱（C3/C16）的比例［43］等也在探索中；还有学者结合二甲双胍使用剂量与持续时间制定了评估患者VB12缺乏风险的评估工具即二甲双胍使用指数［44］，这些发现为早期识别VB12缺乏提供了可能。 五、二甲双胍使用引起VB12缺乏的管理 最新发布的中国2型糖尿病防治指南推荐，长期使用二甲双胍者可每年测定1次血清VB12水平，如缺乏应适当补充VB12［4］。研究表明，VB12补充剂可以缓解二甲双胍引起的VB12缺乏症（<300 pg/ml）［13，28］。传统上，治疗各种原因导致的VB12缺乏的方法类似，主要以增加口服VB12的摄入量和肌内注射合成维生素为主［31，45］。目前，用于治疗的VB12（即钴胺素）形式多样，常见形式有氰钴胺（普通VB12）、羟钴胺、甲钴胺和腺苷钴胺；其中，用于治疗VB12缺乏主要是氰钴胺（主要在美国使用）、羟钴胺（主要在欧洲使用）和甲钴胺（主要在亚洲使用）［45, 46］。英国血液学会指南建议，对于无神经系统症状的VB12缺乏患者，可每周3次、连续2周肌内注射钴胺素（1 000 μg）；如存在神经系统症状，则应延长至3周或直到临床症状好转，随后可将注射频率逐渐减少至每周1次、持续1个月；如存在不可逆的原因，则可每月1次长期注射［45］。由于肌内注射的成本、便利性和疼痛等问题，近年来，口服方式越来越受推崇。尽管口服VB12补充剂的吸收仅为肌肉注射的0.5%~4%，但有证据表明，两种方式均能纠正二甲双胍使用引起的VB12缺乏［47, 48］。需要注意的是，对于已知VB12吸收不良或严重缺乏的患者，尽管可以口服大剂量VB12补充剂，但大多数专家建议先采用肌内注射方式进行治疗［45，48］。因为二甲双胍可通过不同的机制来干扰小肠中的VB12的吸收，因此，探索不同给药途径（肌内或舌下等其他途径），将有助于开发疗效更好的治疗方式。研究显示，VB12、叶酸与二甲双胍联合治疗不仅有助于纠正叶酸及VB12吸收障碍、预防血清同型半胱氨酸升高、降低血糖指标，还有助于减少糖尿病对周围神经、肾脏及微血管的损害［49, 50, 51］。除联合叶酸外，有报道发现口服钙剂可逆转二甲双胍导致的VB12吸收障碍［37］；研究显示，甲钴胺联合口服钙剂治疗二甲双胍相关性VB12缺乏明显优于单独应用口服钙剂［52］。鉴于目前尚未出台专门针对二甲双胍使用引起VB12缺乏的相关指南，最合适的VB12补充方法也尚未明确。因此，进一步探索这种治疗方法是否安全、有效也很有必要。 六、结语 临床中，二甲双胍使用引起的VB12缺乏在T2DM患者中广泛存在，但是否会导致贫血和周围神经病变其研究结果并不一致。在一些长期使用二甲双胍的大规模临床研究中，并未发现周围神经病加重以及贫血增加，使二甲双胍相关的VB12缺乏是否具有临床意义存在争议。但考虑到现今VB12的检测相对容易获得，且长期服用二甲双胍的人数在不断增长，许多人年龄>60岁，VB12缺乏可能引起不可逆的神经病变，因此，建议对长期服用二甲双胍的患者进行VB12监测，同时积极进行贫血和周围神经病变等并发症的筛查，而早期诊断和治疗更有助于改善预后。目前，国内外糖尿病指南也逐渐重视对二甲双胍相关性VB12缺乏的筛查及治疗。替代性补充VB12、叶酸疗法以及补充钙剂有助于改善二甲双胍相关的VB12吸收不良，是治疗VB12缺乏的常用方法。甲钴胺等药物已被证实可有效改善患者VB12缺乏。需要注意的是，二甲双胍使用引起VB12缺乏的机制尚未完全明晰，VB12缺乏程度与二甲双胍用药时间、剂量、频次的相关性也并未量化，因此，为更好预防和治疗二甲双胍使用引起的VB12缺乏，相关问题仍有待进一步研究。 参考文献略 作者投稿及专家审稿请登录中华糖尿病杂志官方网站：zhtnbzz.yiigle.com |
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