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静脉-静脉体外膜肺氧合（vvECMO）已成为专科中心严重肺衰竭的常规治疗方法。然而，在 vvECMO 治疗期间，30%-60% 的患者出现自发性出血并发症。出血会使死亡率增加 2-3 倍。抗凝加上由机械泵和体外系统的异物层引起的几种获得性出血疾病会增加出血的风险。在这篇综述中，描述了潜在病理的机制以及从诊断到治疗的途径。
关键词：机械通气，体外膜肺氧合，呼吸衰竭，呼吸机相关肺损伤，肌肉损伤 多种肺内和肺外因素可引起肺部炎症，导致肺衰竭和持续的急性呼吸窘迫。目前，不同的病因和严重程度总结为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。当出现严重的 ARDS 时，单独的机械肺保护性通气可能不足以为患者提供氧气或充分支持他们消除二氧化碳。增加呼吸机的压力或氧气浓度可能会加剧问题：调整的有创呼吸机设置越多，对肺部造成的损害就越大（呼吸机引起的肺损伤，VILI）。为了克服这种恶性循环，Hill和Bramson于1972年提出了第一个床旁体外二氧化碳去除系统——Bramson膜肺。Bramson 膜肺是一个巨大的机器，通过静脉-动脉途径连接到患者身上，为患者提供 3 天的支持。在此期间，必须输注 10 个单位的浓缩红细胞、8 个单位的冰冻血浆和 13 个单位的浓缩血小板。在 1970 年代，体外肺支持的想法在临床试验中得到了评估；然而，将肺支持建立为静脉-静脉而不是静脉-动脉手术需要几年时间。在接下来的几年中，“体外膜肺氧合”（ECMO）仅在全球几个专业中心应用，因为植入插管的侵入性手术、血栓栓塞并发症以及组件的短半衰期阻止了该操作成为常规治疗操作。2010年前后两个不同事件的巧合为体外膜肺支持的复兴铺平了道路:全球范围内甲型H1N1流感大流行导致数千名患者严重呼吸衰竭，以及聚甲基戊烯作为生产廉价、有效和持久的氧合膜纤维的理想材料的发现。在H1N1大流行期间，静脉-静脉ECMO (vvECMO)为精心挑选的重症急性呼吸窘迫综合征患者提供了生存优势。在一项荟萃分析(包括SARS-CoV2大流行前进行的两项前瞻性随机试验)中，与常规治疗相比，vvECMO可显著降低严重ARDS患者的90天死亡率。 现代 vvECMO 系统通过负压从下腔静脉或上腔静脉或右心房引流静脉血，在离心泵中加速血液，并以正压沿由中空纤维制成的膜挤压血液，在该膜中进行气体交换。经过氧合和脱羧后，血液返回到右心房、右心室，甚至肺动脉，具体取决于所使用的插管类型。同样的系统，但插管部位不同，可用于静脉-动脉ECMO，用于心脏和肺支持。由于多种问题使静脉-动脉系统中的灌注、湍流和凝血变得复杂，导致各种其他问题，本文专门关注 vvECMO 期间的凝血障碍。根据Kalbhenn, Zieger等人的研究结果，vvECMO的典型临床出血主要归因于原发性止血严重障碍。2014 年至 2018 年在弗莱堡大学医学中心的重症监护患者中首次描述，获得性血管性血友病综合征 (AVWS)、血小板减少症和血小板功能障碍是几乎所有 vvECMO 患者都可以检测到的特征性表现。缺乏纤维蛋白原和 XIII 因子的继发性凝血功能障碍变得明显。通过vvECMO系统的血液流动在供血管系统中产生的负压高达- 200 mmHg。然后在泵中产生正压，根据管径、血细胞比容和泵速，该正压最高可达 200 mmHg。而且当流过氧合器或将再循环的血液压过因技术原因变窄的插管时，会产生相当大的湍流和张力，影响血液成分。剪切力将von Willebrand因子(vWF)高分子量(HMW)多聚体展开，从而呈现A2区域，该区域附着一种特定的金属蛋白酶[一种带有凝血反应蛋白1基序的去整合素和金属蛋白酶，成员 13 (ADAMTS13)] 附着在该结构域。ADAMTS13 的生理功能是降解未折叠的 HMW vWF 多聚体。过度切割成缺乏高分子量 (HMW) 多聚体的 vWF，并使止血活性降低得多。“获得性血管性血友病综合征”(AVWS)的典型特征是降解增加导致HMW vWF多聚体显著减少或完全丧失。AVWS 是一种类似于 von Willebrand 病的出血性疾病，当获得性条件导致 vWF 浓度、结构或功能不足时发生。它的特点是 HMW vWF 多聚体缺乏或完全丧失，增加了粘膜(例如导管插入部位)自发性出血的风险。常规凝血分析（例如，国际标准化比率或活化部分促凝血酶原激酶时间）不适合检测 AVWS。AVWS的诊断需要记录vWF与胶原蛋白(vWF胶原结合能力，vWF: CB)或血小板糖蛋白Ib受体(vWF活性，vWF:A)与vWF抗原(vWF: Ag)的结合减少。同时，用于快速测定vWF: Ag和vWF: A的检测试剂盒也在市场上出售，每个临床实验室都可以常规提供。当vvECMO中vWF: CB/vWF: Ag或vWF: A/vWF: Ag比值降低时，则 AVWS 是最可能的病理。然而，为了证实这一诊断并区分AVWS和某些类型的遗传性血管性血友病，需要十二烷基硫酸钠琼脂糖凝胶电泳(SDS)的多聚分析。SDS凝胶电泳只能在专门的凝血实验室进行，相对耗时。上述压力现象不仅会诱发 AVWS，还会对相对脆弱的血小板膜产生影响，从而导致血小板溶解（“加速血小板破坏”）并导致连续血小板减少。血细胞的机械破坏导致小膜颗粒从血小板和红细胞中脱离。这些微粒可以呈递血栓形成抗原并激活血浆凝血。连续地，这导致更多血小板的激活和积累。在ECMO时泵流量越高，血小板消耗越明显，这并不奇怪。血小板消耗也是血小板减少的原因之一，这是由于血小板对导管和氧合器的外来物质的激活。除了测定血小板计数外，还测定了 vvECMO 患者亚组的血小板功能。用利斯托司汀、胶原蛋白、二磷酸腺苷(ADP)和肾上腺素刺激血小板后进行基本血小板功能测试聚集度测定。无论这些底物是哪一种，相关的低聚集现象在ECMO撤机后仍可检测到。采用流式细胞术对几种血小板受体进行功能检测，观察受体用荧光素标记的单克隆抗体染色后血小板α和δ颗粒的分泌情况。此外，使用荧光素标记的针对 vWF 和纤维蛋白原的单克隆抗体测定 vWF 结合能力。这些研究显示CD62和CD63表达显著降低(提示α-和δ-颗粒分泌分别受损)，vWF结合能力降低。总之，这些发现表明血小板的活化能力降低，这可能是由于 ECMO 造成的机械损伤或由于先前在管路或 ECMO 中的血小板活化而导致的衰竭。由于体外系统内血栓形成的风险增加导致功能障碍和栓塞，治疗性抗凝是一种在 vvECMO 期间长期没有受到质疑的范例。这是根据心脏搭桥手术的经验得出的，当时没有抗凝治疗的患者与接受抗凝治疗的患者相比，纤维蛋白原和血小板浓缩物的消耗更大。大多数患者使用普通肝素 (UFH) 进行抗凝治疗。现代插管、泵和膜都涂有肝素或磷酸胆碱。磷酸胆碱涂层被认为是模拟生物内皮表面，因为磷酸胆碱是细胞膜的组成部分。插管、套管、氧合器和过滤器的磷胆碱涂层(PHISIO)与体外循环中统计不变的vWF:利斯托司汀辅助因子活性相关。毫无疑问，使用抗凝剂时出血的风险会增加，因此必须仔细权衡血栓形成的风险。Gail Annich 在 2015 年关注了这一困境。同时，多项研究证明了低分子量肝素 (LMWH) （如依诺肝素）的安全有效使用和最小化抗凝概念。由于肝素引起的血小板减少症（HIT），反复暴露于肝素后可能会发生潜在的危及生命的反应，一些中心使用直接凝血酶抑制剂如比伐卢定或阿加曲班代替 UFH 或 LMWH 进行抗凝。独立于抗凝剂的类型，抗凝监测仍然是复杂的，因为获得性凝血障碍可能无法通过常规实验室标志物评估或影响（见下文）。Panigada 等人引用了“ECMO [. . . ] 不会改变凝血参数”，但在 2016 年的一项观察性研究中“发生了大出血”。很明显，ECMO引起的出血可能是由凝血酶原时间或aPTT等常规凝血试验未观察到的因素引起的。几乎每个ECMO患者都有出血性可能的描述。登记数据显示，22%至45%的vvECMO患者出现出血并发症。插管部位和手术部位出血是最常见的出血部位，其次是肺部和自发性胃肠道出血。由于多种原因，登记数据往往低估了“轻微”出血，例如，体外生命支持组织 (ELSO) 在 2014 年将出血定义为在失血≥20 ml/kg bw/24 h 或≥10 ml /kg bw/24h的红细胞输注量。评估出血的前瞻性试验得出了不同的结论:在一组静脉-动脉和静脉-静脉ECMO患者队列中，甚至有2 / 3的患者并发出血和血尿。几乎每三分之一的 vvECMO 患者都会出现相关出血，而出血与较差的生存率相关。虽然导管插入部位和黏膜出血提示原发性止血功能受损，并且可以通过局部干预来控制，但 4% 至 19% 的患者会出现自发性颅内出血，存活率仅为 20%。在上述数据中，也部分包括了静脉-动脉 ECMO 患者。根据 ELSO 注册数据，在 vvECMO 中，与 vaECMO 相比，颅内出血似乎更频繁。颅内出血的确切发生率难以评估，因为并非所有 ECMO 患者都常规接受颅脑成像，也并非所有死者都接受脑尸检。ECMO持续失血和溶血也需要输血。然而，输血阈值主要基于专家的意见，在指南和推荐之间存在差异。人们普遍认为，成人 vvECMO 不应耐受低于 7-9 g/l 的血红蛋白水平，导致几乎 90% 的所有患者在 vvECMO 期间接受至少一次浓缩红细胞输注 (RBC)。治疗贫血可以改善氧气输送，并可能支持出血部位的凝血。然而，一些研究表明，在单中心队列中，限制性阈值具有可接受的结果。替代浓缩血小板的推荐阈值范围为 50 ~ 10万个血小板/µl。血小板对于原发性止血必不可少，但相反，血小板计数与血小板功能不一定相关；因此，即使血小板计数高于上述阈值，在出血患者中输注血小板也是合理的。相反，未指明的输血可能对患者不利：输血会诱发炎症级联反应，具有免疫调节作用，并与感染的传播或发展有关。由于应避免自发性颅内出血（最可怕的并发症）并限制输血，因此应在观察到临床出血之前进行获得性出血性疾病的早期诊断和治疗。在我们中心，我们为 vvECMO 患者制定了诊断和治疗方案（表 1）。这主要基于预防出血、最小剂量抗凝和纠正获得性凝血障碍等关键点。作者所在部门的方案和治疗流程（图 1）远远超出了当前国际指南中的建议。这是由于该中心的丰富经验以及凝血实验室的良好实用性。表 1. 我科vvECMO中获得性出血疾患判定及治疗的常规抽血 | | | | | | | | | | | | | | | 10 IU/kg 因子 VIII 浓缩物 i.v. | | | | | | 如果目标值未达到重复 0.2 µg/kg 去氨加压素 i.v.如果仍未达到目标值，则给予含 vWF 的浓缩物 (10 IU/kg i.v.) |
图 1. 静脉-静脉ECMO患者临床出血的科室治疗流程 抗凝剂可增强出血风险。Annich指出“ECMO治疗中止血的不稳定平衡”，Ranucci将体外治疗中的抗凝描述为“在血栓和出血之间航行的困难海域”。将 vvECMO 中的抗凝药物减少到预防剂量是安全可行的，并且可以降低出血风险。Krueger 等报道了 60 多名 vvECMO 患者的数据，这些患者仅接受了预防剂量的依诺肝素，并且没有发生血栓栓塞事件或出血事件。与获得性凝血障碍的纠正相结合，血栓泵衰竭没有增加。出血发生率和输血需要量(平均每ECMO天只有1,15个红细胞单位和0,6个新鲜冷冻血浆单位)与其他报告的组群相比相对较低。同时，低剂量甚至不抗凝的概念仅在少数中心应用。在预防血栓栓塞事件方面，与UFH相比，低分子肝素似乎是更好的抗凝剂。在 vvECMO 中使用抗凝剂和输血平衡利益和风险当患者开始出现持续出血，在vvECMO过程中血液成分的输血成为必要时，应严格评估体外治疗是否仍然对患者有益。也许，为了接受更具侵入性的机械通气而撤除 vvECMO 可能是不太复杂的方法。当 INR、aPTT、血液 pH 值、温度和钙水平等先决条件得到优化并且患者临床上仍有出血时，输注浓缩血小板是一种合理的方法。根据医疗中心的不同，必须确定特定的血小板计数作为输血的触发因素。例如，在我们的中心，我们选择了 >100 000 /µl 血小板的输血阈值，类似于国家创伤性脑损伤治疗指南。如果输注血小板后仍有出血，应考虑出血症状可能是由于血小板功能受损所致。临床实践中血小板功能的客观化是困难的，因为床旁系统可能无法检测到 ECMO 诱导的血小板功能障碍。因此，即使血小板计数仍然 >100 000 个血小板/μl，计算的血小板输注可能对控制出血有效。在内皮损伤的情况下，血小板对胶原的粘附是由血管性血友病因子促进的。如上所述，vvECMO 会导致获得性 vWF 功能受损，即所谓的 AVWS。为了检测 AVWS，至少需要确定 vWF:Ag 和 vWF:A。如果 vWF:A/vWF:Ag 比率降低，可能会出现 AVWS。一线治疗是用 0.3 µg/kgbw 的去氨加压素 (DDV AP) 治疗，以诱导储存在内皮细胞中的 vWF 多聚体的分泌。下一步是应用含 vWF 的药物。最常见的药物是源自人血浆的因子 VIII/vWF 浓缩物。一种新的选择是重组von Willebrand因子浓缩物。血小板衍生微粒对凝血系统的扩散激活、通过因子 XII 的接触激活、内皮损伤和炎症导致凝血功能障碍。在这种情况下，纤维蛋白原或因子 XIII 的缺乏是常见的发现，可能会增强出血风险。由于纤维蛋白原对于血凝块的形成和血小板的活化也是必不可少的，因此有必要通过输注新鲜冰冻血浆 (FFP) 或纤维蛋白原浓缩物来维持正常的纤维蛋白原水平。凝块硬度取决于纤维蛋白与凝血因子 XIII 的交联。由于许多 vvECMO 患者存在因子 XIII 缺乏症，这可能会增加出血，因此可能需要用因子 XIII 浓缩物替代以维持凝块的硬度。此外，纤溶亢进应通过血栓弹力图等粘弹性试验诊断并输注氨甲环酸治疗。氨甲环酸也可局部应用于出血部位。体外循环生物涂层不断被冲刷，凝血激活片段在氧合器膜中积累，在vvECMO延长过程中，体外泵或氧合器膜的完全更换是控制持续出血和溶血的重要步骤。可以将插管留在原位，并与新系统连接，以最大限度地减少插管的风险。尽管优化了上述先决条件，但在体外治疗期间出现无法控制的出血时，应谨慎使用重组因子VII。这种疗法必须仔细权衡体外系统内急性凝血块形成的风险和可能的血栓泵故障。当所有之前描述的干预措施都不能控制出血时，重组因子VII剂量为60 μ g/kgbw似乎是一种可接受的风险比例选择。vvECMO 撤除后仅数小时，vWF：A、vWF：CB 和因子 VIII 活性不仅恢复，而且过度校正超过 vvECMO 之前的值。这些发现表明，在 vvECMO 拔管后血栓栓塞事件的风险特别高，在计划适当的抗凝治疗时需要考虑这一点。根据我们中心的标准化方案，所有患者在拔管后 1 小时接受皮下剂量 80 IU/kg bw 依诺肝素。根据抗 Xa 参数（4 h后），调整以下依诺肝素剂量，以使 aXa 达到 0.5-0.8 IU/ml（治疗性抗凝）。依诺肝素或利伐沙班的治疗性抗凝维持至少 6 周（即使患者同时出院）。来源：Front. Med. 9:879579.
doi: 10.3389/fmed.2022.879579
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