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作者：任鹏，南京农业大学博士在读。主要研究根际资源与微生物互作 周刊主要展示LorMe团队成员优秀周报，每周定期为您奉上学术盛宴！本期周刊为您介绍高发酵或高纤维饮食会对人体肠道微生物和免疫系统产生什么样的影响。原文来自于2021年发表在《Cell》上。
饮食可以通过调节肠道微生物群进而影响宿主免疫。文章中，作者进行了为期17周的试验，探究了高纤维食品和发酵食品如何影响健康人体的肠道微生物以及免疫系统。结果显示，高纤维饮食可以增加聚糖降解相关酶的活性，但并没有显著改变肠道微生物的多样性；高发酵食品饮食则稳步增加肠道微生物菌群的多样性并减少炎症标志物。该结果可能有助于缓解工业化社会中普遍存在的微生物多样性减少和炎症增加的现象。该研究最终选择了36名参与者进行为期17周的不同的饮食干预措施（图1A，高纤维饮食：高发酵饮食=1:1），并收集不同时期参与者的粪便样本和血样样本进行相关分析。前3周为Baseline阶段，其次是为期4周的Ramp阶段（逐渐增加饮食干预），随后维持该水平摄入6周（Maintenance阶段），最后的4周为Choice阶段，参与者个人决定摄入的程度（图1B）。图1C、1D展示了试验过程中高纤维食品组和高发酵食品组每天的摄入量。图1 饮食干预措施 A：参与者的选择流程；B：饮食设定和样本收集；C：高纤维饮食组的纤维摄入量（虚线表示高发酵饮食组纤维摄入量）；D：高发酵饮食组的发酵食物摄入量（虚线表示高纤维饮食组发酵食品摄入量） 高纤维和高发酵饮食对肠道微生物群和宿主免疫系统的影响作者首先探究每种饮食干预是否会在参与者的微生物菌群或其生物学方面产生特征性变化。为此，选择Baseline时期和结束时具有差异的变量作为特征建立随机森林模型（留一法交叉验证）。结果显示，宿主蛋白组和肠道微生物组可以较好地两组参与者进行区分，准确率分别为89%和80%。此外，在宿主蛋白组中，随机森林模型选择myosin-1作为重要的特征，而在16S中则为Lachnospira（图2）。
图2 纤维与发酵食品干预对宿主和微生物组的饮食特异性影响 A：随机森林模型的准确率；B：myosin-1蛋白差异；C：Lachnospira差异 纤维摄入对微生物菌群碳水化合物加工能力和代谢输出的影响虽然模型可以根据相关数据对不同饮食的类群进行预测，但不同饮食措施对宿主肠道微生物的具体影响仍然不得而知。在该部分，作者分析了高纤维食品摄入对宿主的影响，结果发现肠道微生物菌群的多样性无显著变化，但粪便中微生物蛋白的百分比呈上升趋势（图3A、3B）。碳水化合物活性酶 (CAZymes)和短链脂肪酸（SCFAs）是评估纤维消化的两个重要指标，且作为纤维的代谢产物，SCFAs在人体免疫方面具有重要意义。宏基因组测序结果显示11 种不同的碳水化合物活性酶 (CAZymes) 的相对丰度增加，且均与降解植物细胞壁相关（图3C）。随后，作者进一步研究了肠道微生物菌群的在短链脂肪酸方面的代谢输出，结果显示，异丁酸、异戊酸以及戊酸含量均显著降低（图3D），尽管这一结果出乎意料。参与者在高纤维饮食摄入后其碳水化合物降解相关酶和SCFA等均发生了显著变化，然而肠道微生物菌群的多样性却无显著差异，作者猜测可能是肠道微生物菌群无法短时间内充分适应导致的，因此进一步提取了粪便中的碳水化合物进行水解，并与参与者每天的纤维摄入量进行了相关性分析，结果显示，纤维摄入和单糖之间存在显著的正相关，这说明参与者微生物群的碳水化合物降解能力不足以处理增加的纤维消耗（图3E）。图3 高纤维饮食组肠道微生物组功能特征变化 A：ASVs数量；B：肠道微生物蛋白占粪便总蛋白的比例；C：CAZymes相对丰度；D：粪便中SCFAs的变化；E：纤维摄入和粪便中碳水化合物之间的相关性 作者进一步分析了高纤维摄入对宿主免疫系统的影响，主要包括血清细胞因子（serum cytokines）、免疫细胞类型（cell frequency）、内源信号（Endogenous signaling）和免疫信号传导能力（signaling capacity）（图4A）。在高纤维饮食组中，又分为一组高炎症和两组低炎症参与者，通过对他们的免疫特征分析发现，高炎症和低炎症主要是由内源信号的变化导致的，低炎症参与者体内的内源信号减少（图4B、4C）。为了确定这些不同的免疫系统表型是否反映在参与者的微生物组中，作者进一步分析了三个不同程度炎症小组的肠道微生物菌群的α多样性和微生物群组成，发现低炎症ii组的微生物多样性更高（图4D）。最后，作者就某些重要类群在高炎症和低炎症参与者体内存在的比率随时间变化进行了分析，具体结果如4E所示。
图4 高纤维饮食参与者的免疫反应 A：免疫特征指标；B：不同指标在患有不同炎症参与者体内的相对值；C：内源信号在不同炎症参与者体内的变化；D：参与者肠道微生物菌群初始的多样性；E：不同微生物类群在炎症参与者体内存在的比率随时间变化（红色：高炎症；金色：低炎症i；蓝色：低炎症ii） 与高纤维饮食组相比，食用高发酵食物的参与者的肠道微生物菌群在干预过程中表现出α多样性的整体增加（图5A、5B、5C），具体为9 个 ASV 均在厚壁菌门中增加，其中毛螺菌科4个，瘤胃球菌科2个，链球菌科1个（图5D）。为了确定检测到的新分类群是否来自于发酵食品本身，作者对发酵食品中的微生物进行了检测并与饮食干预期间参与者肠道新观测到的微生物进行比较，发现只有一小部分微生物类群重叠，且峰值发生在干预早期，但此时肠道微生物的多样性较低于干预结束时期。此外，在后续的时间中，发酵饮食组和发酵食物中重叠的微生物种类与纤维饮食组和发酵食物中重叠的微生物种类基本无异，该结果表明，发酵饮食组微生物多样性的增加并非来自发酵食物本身（图5E）。图5 高发酵饮食摄入对宿主肠道微生物多样性的影响 A-B：肠道微生物多样性；C发酵食物摄入量与ASV之间的相关性；D：高发酵饮食干预下肠道微生物随时间的变化；E：发酵食品和发酵饮食组肠道中微生物重叠的比率（虚线为高纤维饮食组） 在高纤维饮食组中，低炎症小组表现出更高的肠道微生物多样性，而上述的分析也发现，高发酵饮食可以增加宿主肠道微生物的多样性，那么发酵食品摄入是否会降低宿主的炎症，因此作者就该问题继续展开分析。结果显示，在所选择的93种细胞因子、趋化因子和其他炎症血清蛋白中，19种随时间显著降低（图6A）。此外，文章还测量了CD4+T 细胞、CD8+T细胞、B细胞和经典单核细胞的15种蛋白质激活水平，发现内源性信号整体下降（仅一种上升）（图6B）。不仅如此，在干预期间CD4+T 细胞增加，非经典单核细胞减少（图6C）。这些结果表明，发酵食物的摄入会降低宿主体内炎症标志物的水平。
图6 发酵食品摄入对炎症标志物的影响 A：血清蛋白随时间变化趋势；B：免疫细胞内源信号的变化；C：免疫细胞频率的倍率变化 饮食的干预可以引起宿主免疫和肠道微生物发生变化，因此作者分析了微生物菌群的变化和免疫系统之间的关系。图7A展示了微生物特征和宿主免疫特征的spearman相关性，其中SCFAs和CAZymes是和宿主免疫特征相关性最高的两个微生物特征，且CAZymes和大多数宿主疾病相关蛋白表现出负相关（图7B），这说明CAZyme 丰度的增加与炎症相关蛋白水平的降低相关。进一步分析发现，随着粪便丁酸盐的增加，B 细胞频率降低，两者之间存在负相关（图7C）；免疫细胞信号传导能力和微生物组编码的 CAZymes 之间的相关性表明，某些 CAZymes 的丰度在很大程度上与细胞信号传导能力呈负相关（图7D），即随着参与者的微生物组 CAZymes 相对丰度增加，宿主的炎症状态和细胞因子刺激后的反应性会降低。
图7 宿主免疫系统与微生物菌群之间的相互作用 A：宿主和微生物参数之间的相关性；B：宿主蛋白和CAZymes之间的相关性；C：丁酸盐和B细胞频率之间的相关性；D：CAZymes与免疫细胞信号传导能力的相关性 研究以两种饮食干预措施并结合多组学分别分析了高纤维和高发酵食物对人体肠道微生物组和免疫系统的影响，发现不同的饮食情况对人体具有不同的效应。最后，文章通过对微生物相关参数和免疫相关参数进行相关性分析，进一步指出微生物在宿主免疫方面的重要性。尽管研究内容聚焦于人体肠道和免疫，但作为和人体肠道类似的植物根际，文章中的诸多内容值得借鉴和更深层次的思考。 论文信息 原名：Gut-microbiota-targeted
diets modulate human immune status 译名：饮食对于人体肠道微生物和免疫的重要性 期刊：Cell DOI：10.1016/j.cell.2021.06.01 发表时间：2021.08 通讯作者：Justin L. Sonnenburg 通讯作者单位：斯坦福大学
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