【讲座】脆性糖尿病的精细化管理

jabaowang 2022-07-21 发布于北京

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文章来源：中华糖尿病杂志, 2022,14(6) : 637-642

作者：陈沐雨石梅陈艳李霞

单位：中南大学湘雅二医院代谢内分泌科　国家代谢性疾病临床医学研究中心（长沙）糖尿病免疫学教育部重点实验室

摘要

脆性糖尿病的特点为胰岛功能衰竭、血糖波动极大、严重低血糖与高血糖酮症交替出现，其危害巨大，给患者带来了沉重的心理负担，且导致远期并发症的发生风险明显增高，属于临床上的难治性糖尿病，常见于1型糖尿病和长病程的2型糖尿病患者。脆性糖尿病患者均需胰岛素替代治疗，在治疗中获得良好的血糖控制需要多方面的精细化管理。该文从血糖监测的精细化、胰岛素使用的精细化、结构化教育的精细化，并结合当下新技术对难治性脆性糖尿病的管理进行阐述，以期改善患者的血糖控制，从而降低急慢性并发症的发生风险，提高患者的生存质量。

脆性糖尿病并非单独的糖尿病类型，而是特指胰岛功能衰竭、血糖波动极大、严重低血糖与高血糖酮症交替出现、病情不稳定且难以控制的糖尿病^［^1］，主要见于1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）以及胰岛功能近乎衰竭的长病程2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者^［^2］，是临床上的难治性糖尿病。脆性糖尿病的命名是依据其临床特点，目前尚无统一的诊断标准。现在多采用的是刘新民^［^3］提出的诊断建议，即当患者在连续数月保持恒定进食量、运动量、胰岛素注射量及恒定注射方法时，仍然出现以下5种情况时，可考虑诊断为脆性糖尿病，即空腹血糖日差变动>5.55 mmol/L、每日间尿糖排出率波动范围>30 g、不能预期的低血糖发作、频繁出现尿酮体阳性、日内血糖波动>11.1 mmol/L（除外苏木杰效应和黎明现象等原因）。脆性糖尿病会严重影响患者的生活质量，加重焦虑、抑郁等负面情绪；反复无症状性低血糖的发生，导致患者大脑的认知功能严重受损，使心血管和神经系统并发症风险显著升高^［^4］。应对血糖的“脆性”、获得稳定的良好血糖控制是临床的治疗难点。系统性的个体化精细化管理为脆性糖尿病患者提供了改善代谢控制的有效途径，适合在临床实践中推广应用。

一、血糖监测精细化

常用的血糖监测方法为自我血糖监测（self-monitoring of blood glucose，SMBG）及糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）监测。SMBG是血糖监测的基本形式，HbA_1c是反映长期血糖控制水平的金标准^［^5］，但二者均无法反映血糖的实时波动，对于指导脆性糖尿病患者血糖调控的价值有限。

持续葡萄糖监测（continuous glucose monitor，CGM）是指通过葡萄糖感应器监测皮下组织间液的葡萄糖浓度反映血糖水平的监测技术，可以提供连续、全面、可靠的全天血糖信息^［^6］，有助于了解患者血糖波动的趋势，从而发现不易被传统监测方法所监测的高血糖和低血糖，在一定程度上弥补了SMBG和HbA_1c的缺陷，实现了全面连续的血糖监测目标，为脆性糖尿病患者的血糖监测提供了精细化管理的工具。CGM可提供多个重要的血糖控制指标，如葡萄糖目标范围时间（time in range，TIR）、葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR）和葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）。目前专家共识针对不同的糖尿病情况，推荐的范围不尽相同，针对单纯的T1DM或T2DM，推荐的TIR、TBR、TAR分别为>70%、<4%和<25%^［^7, 8］。同时，借助CGM可及时地探测到SMBG未发现的低血糖和高血糖，继而采取相应的干预措施，减少高血糖和低血糖的发生^［^9, 10］。在T1DM患者和使用强化胰岛素治疗的T2DM人群中，CGM监测可使HbA_1c分别下降0.41%和1.1%，均与使用传统血糖仪的对照组存在统计学差异^［^11, 12］，这也为CGM在脆性糖尿病患者的应用提供了证据支持。除了实时监测血糖，减少高、低血糖的发生外，CGM技术目前也已用于糖尿病治疗方案的监测和评估，以达到更优降糖效果^［^13］。在利用CGM监测并干预之后，与对照组相比，平均血糖波动幅度及餐后2 h血糖明显低于干预前，TIR更是从（12.88±3.65）h增加到（14.60±4.03）h，具有统计学差异^［^13］，证明了CGM的监测和评估作用。因此，CGM应用于难治性脆性糖尿病的管理，能更加精细地监测血糖的变化，发现饮食、运动、胰岛素剂量及心理等因素与全天血糖之间的关系，对于指导饮食及校正胰岛素剂量的设定尤为重要。此外，结合数据共享等新技术，CGM的功能也在不断完善和发展^［^14］。在新型冠状病毒肺炎流行期间，CGM系统结合云连接技术实现了医师对患者的远程监测和评估^［^15］。不断发展的CGM技术实现了更加便捷和灵敏的血糖监测，建议所有具备条件的脆性糖尿病患者，均应佩戴CGM监测血糖。

二、营养治疗精细化

与T2DM不同，脆性糖尿病的营养治疗需要极度的精细化，以匹配饮食调整带来的胰岛素剂量调整。脆性糖尿病患者需要使用包括基础胰岛素、餐时胰岛素和校正胰岛素的强化胰岛素方案，其中餐时和校正胰岛素的剂量调整应高度个体化、灵活化。碳水化合物系数（insulin-to-carbohydrate ratio，ICR）和胰岛素敏感系数（insulin sensitivity index，ISI）是精细化调整胰岛素剂量的重要参考工具。ICR是指体内单位胰岛素对应的碳水化合物克数，针对不同个体对胰岛素的不同敏感度，对进餐时所需胰岛素量的计算实现个体化，是胰岛素注射的基本参考量。ISI是指单位胰岛素可降低的血糖值，在ICR的基础上，结合ISI可更加精细和个体化地计算校正胰岛素。值得注意的是，ISI并非固定不变的，生活方式及运动可改善ISI，因此在计算校正胰岛素时应予考虑。蛋白质饮料联合生活方式干预已被证明可使T2DM患者的ISI升高^［^16］，但脆性糖尿病患者ISI的影响因素尚不明确。ICR和ISI在估算胰岛素用量、调整饮食运动等治疗方式上起到了重要作用，应推荐用于所有的脆性糖尿病患者。

然而，人类饮食的多样性和高度个体化决定了每餐营养物质含量的不同。ICR主要针对食物中的碳水化合物计算胰岛素所需剂量，但未将蛋白、脂肪等计算在内，故其结果仍不够全面，需要进一步完善和补充。碳水-脂肪-蛋白计数法（fat/protein counting，CFP）在ICR的基础上增加了蛋白和脂肪的计数，结合双波胰岛素泵注射，可使得患者餐后6 h内血糖明显低于仅采用ICR计数的对照组患者^［^17］。这证明CFP计算得到的胰岛素所需剂量更加全面、精细，更具个体化特点，可更好控制餐后血糖，避免胰岛素量不足而引起的血糖波动。对于长病程T1DM患者，引入CFP可明显降低餐后血糖水平。ICR、ISI、CFP这3种胰岛素剂量调整常用系数的特征见表1。ICR、ISI、CFP能够精细地调整胰岛素用量，对于个体化、灵活化、精细化地管理脆性糖尿病十分重要。推荐在计算脆性糖尿病患者的餐前及校正胰岛素计量时，尽量使用相关系数，并探索个体化的胰岛素使用方案。

三、胰岛素泵使用精细化

胰岛素泵可模拟胰岛素的生理性分泌，从而更好地调控血糖，是精细化调控血糖的重要胰岛素输注方式，对血糖控制效果优于每日多次胰岛素注射^［^18］，能够明显减缓视网膜病变等糖尿病并发症的发展^［^19］。胰岛素泵的剂量输注包含了餐前大剂量和基础输注量。

对于胰岛素泵中餐前大剂量的精细化调整，不仅可以利用ICR、ISI、CFP等计算胰岛素用量，还能对输注方式进行调整。餐前大剂量的输注方式可分为方波大剂量和双波大剂量，其中方波大剂量是指在30 min到8 h内随时间均匀输注1个大剂量，用于进食长时间吸收或延迟吸收的食物前，例如高蛋白、高脂肪食物和胃轻瘫疾病等。在1次常规大剂量输注后，紧跟着输注1个方波大剂量，即称为双波大剂量。双波大剂量主要用于同时包含快速吸收和缓慢吸收的混合食物饮食，如西餐、宴会等饮食前，可使受试者餐后3 h血糖曲线下面积相比对照组降低47%，明显改善餐后血糖^［^20］。结合CFP设计不同的餐前大剂量输注方式，对脆性糖尿病患者的餐后血糖控制有明显成效^［^21］。基础输注量的精细化调整是胰岛素泵的独特优势，可根据不同时间的胰岛素敏感性（如黎明时患者的胰岛素敏感性较低），建议分为3~6段不同的基础率^［^22］，对血糖波动较大的脆性糖尿病患者尤为重要。

在ICR、ISI、CFP精细化调整胰岛素用量的基础上，应用胰岛素泵对餐前大剂量及基础量的输注模式进行精细化调整，可进一步实现在脆性糖尿病患者中的胰岛素使用精细化，而不断更新的新型胰岛素泵技术则为血糖调控提供了更好的技术支持。在原有胰岛素泵的基础上，目前已有新型“人工胰岛”闭环胰岛素泵，可通过CGM的结果，通过人工智能算法自动调控胰岛素输送量^［^23］。1项多中心随机试验显结果示，使用闭环胰岛素泵对胰岛素剂量进行自动调整可更好地改善T1DM患者的HbA_1c值和低血糖状态，在使用6个月后TIR从基线时的（61±17）%增加到（71±12）%，对照组TIR无变化，达到了更好的控糖效果^［^24］。目前可穿戴式胰岛素泵主要有嵌入式和移动式，其模块化的设计允许了不同组件即插即用的组合，赋予系统更大的灵活性和适用性，佩戴和使用也更加方便^［^25］。因此，推荐脆性糖尿病患者在精细化管理血糖过程中积极应用胰岛素泵，从而实践更加灵敏、智能、精细的脆性糖尿病管理模式。

四、结构化教育精细化

除了技术上的支持外，良好的血糖控制还需要患者具有良好的自我管理能力，以此来配合诸项血糖管理要求，因此，需要对患者进行一定程度的培训与教育。结构化教育是指能够提高糖尿病自我管理知识、技能和能力，提高患者生活质量，并在其糖尿病管理体系中发挥积极作用的教育^［^26］，对患者实施结构化教育能够更好地落实诸项精细化血糖控制策略，可最大程度上发挥血糖控制的优势，是指南要求的T1DM患者自我管理的必要环节，对医患双方均提出了较高要求。

结构化教育的实施有5个方面的具体要求，即项目具有理论基础、结构化的书面形式课程计划、健康教育者经过培训、有一定的资金、多角度评估项目实施效果^［^27］。目前已有调查发现，参与结构化教育的患者能更好地遵守和完成自我管理^［^28］。多项观察性研究已经证明，接受糖尿病教学和治疗计划教育的T1DM患者低血糖风险显著降低^［^29］，11 h以上的接触式教育可使T1DM和T2DM患者的HbA_1c均降低0.4%以上^［^30］，这些研究结果均提示了结构化教育对于血糖控制的重要性。自结构化教育的概念被提出以来，目前已较为成熟且广泛应用的项目有糖尿病治疗与教育（DTTP）项目、针对T1DM患者正常饮食的胰岛素剂量调整（DAFNE）项目、针对新诊断T2DM患者的教育与自我管理（DESMOND）项目、专业人员主导的患者教育（X-PERT）项目以及由我国主导的结构化治疗与教育（STEP）项目和掌控我生活（TELSA）项目^［^27，31］。不同国家人员研发了不同结构化教育项目，这也体现了精细化的结构化教育针对不同种族、文化和社会认知的个体化要求。结合我国人口特色和结构化教育的要求，尽快完善对患者的结构化教育，是我国改善糖尿病人群自我管理成效的重要措施。

在此基础上，针对现有管理模式的进一步优化也将带来更佳的血糖管理结果。在DAFNE基础上发展而来的DAFNE plus结合了医护团队提供的新技术，为患者提供与时俱进的结构化教育^［^32］。利用MOOC、视频会议等在线手段开展的教育课程使得远程教育变为现实，增加了结构化教育的实施便捷性和参与广泛度^［^33, 34］，使结构化教育更易在患者中普及。多元化的教育手段、多学科融合的管理团队以及电子病历的不断发展，都为综合评估患者状况提供了便利，同时也提高了护理团队的治疗积极性和专业性^［^35］。这些都将带来更好的护理效果，可更大程度上减少患者血糖波动，为脆性糖尿病患者的控糖和稳糖提供帮助。

五、精细化血糖管理的未来

除了经典管理方法的精细化之外，目前新技术的应用也给脆性糖尿病的治疗和管理带来新思路。注射胰岛素作为糖尿病治疗的重要手段，其研发和更新换代也在不断进行中。利用聚合物的修饰技术研发的智能胰岛素，即在普通胰岛素上连接葡萄糖转运蛋白抑制剂2，可动态地根据血糖调整胰岛素与葡萄糖转运蛋白的亲和力，从而实现智能血糖调节^［^36］。智能胰岛素与闭环胰岛素泵均属“智能调控”的范畴，二者分别从胰岛素结构和输注技术上发展了智能，实现了血糖的精细化调控，从而减少血糖波动，为脆性糖尿病患者提供更好的治疗。

胰岛功能衰竭是脆性糖尿病具有“脆性”的根本原因，因此直接补充胰岛细胞是脆性糖尿病治疗的基本思路。胰岛移植作为安全、侵入性小的移植手术之一，已成为治疗胰岛素缺乏型糖尿病的β细胞替代疗法的既定方法。已有研究发现，胰岛移植后患者C肽水平的降低有所减缓，HbA_1c低于6.5%或下降2%的患者比例增加，甚至可使部分患者脱离胰岛素治疗，从而达到治疗目的^［^37］。但无论是同种异体移植还是异种移植，免疫排斥反应始终是影响移植效果的最重要因素^［^38］，因此解决免疫排斥反应和寻找替代细胞的来源成为胰岛移植的重要问题。最新研究结果表明，单宁酸包裹新生猪胰岛进行异种移植，可降低STAT1/6通路调节的固有免疫反应，减少免疫排斥，但不会影响胰岛功能，这为异种移植提供了实验保障^［^39］，为解决胰岛移植的免疫排斥问题打开了新大门。

此外，由于干细胞的多向分化潜能，在体内外诱导干细胞向胰岛细胞的定向分化也是治疗脆性糖尿病的新思路。最近1项平行对照临床研究（53例）发现，间充质干细胞（mesenchymal stem cell，MSC）移植可以改善成人T1DM患者的餐后C肽，甚至有少数患者在移植后1年内实现脱离胰岛素注射治疗^［^40］，这为从根源改善脆性糖尿病的“脆性”提供了可能。在动物模型中，MSC可促进胰岛血运重建，有助于提高胰岛移植的存活率和功能，因此可用于与胰岛共同移植，从而达到更佳的移植和治疗效果^［^41, 42］。在动物实验中也已证明，将脂肪源性干细胞移植至脂肪组织中，脂肪源性干细胞可结合光活化可选择性抑制炎症反应，从而改善糖尿病视网膜病变、糖尿病足等并发症的预后^［^43, 44］，提高患者的生存质量。快速发展的干细胞移植技术为脆性糖尿病患者的病因治疗和对症治疗均提供了新的可能，具有广阔的应用前景。

不断精细化的管理和不断发展的新技术，为糖尿病患者提供了更加全面、细致、精准的血糖监测和治疗体系，这些将成为难治性脆性糖尿病的有效监测和治疗手段，从而达到血糖管理目的，更大程度上提高患者的生存质量。

选择题：

1.关于脆性糖尿病的危害，以下哪项不正确（）。

A.加重患者焦虑、抑郁的情绪

B.导致患者大脑的认知功能严重受损

C.很少发生低血糖

D.升高患者心血管和神经系统并发症风险

2.关于脆性糖尿病患者的营养治疗，以下哪种说法是正确的（）。

A.与T2DM患者的营养治疗方案基本相同

B.只需考虑碳水化合物系数和胰岛素敏感系数

C.碳水-脂肪-蛋白计数法脱离碳水化合物系数独立存在

D.需要个体化、灵活化、精细化地管理脆性糖尿病患者血糖