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创伤性脑损伤 (TBI) 是全球死亡和残疾的主要原因之一，具有巨大的经济和社会后果。TBI 是由外部物理力对大脑造成的直接损伤引起的，这可能导致意识下降、身体机能或认知能力下降。TBI患者的许多继发性病变发生在中长期，脑部和肺部并发症的出现非常普遍。直接的脑损伤和意识水平的改变会降低对气道的保护并改变自然防御屏障，这会增加活动性降低和损伤固有的多种病理生理缺陷，并引发多种肺损伤，如神经源性肺水肿 (NPE)、 急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和机械通气相关肺炎（VAP）。同样，肺损伤会由于肺部生理学的改变而影响大脑，从而在全身水平产生影响，导致主要由缺氧和颅内高压引发的神经系统疾病。大脑和肺部共享在 TBI 患者中受损的基本连接。这种伤害成为一个恶性循环，使患者状况恶化（图1）。考虑到 TBI 的全球发病率不断上升，世界许多地区缺乏医疗保健，以及治疗方法不足，我们还对创伤患者脑-肺相互作用机制的现有证据进行了叙述性回顾 作为新的治疗意义和可能的管理策略，可以减少脑和肺部并发症并改善患者的预后，以便为未来的研究提供基础。TBI患者经常出现颅外并发症；其中，肺部疾病很常见，会使患者病情恶化，导致严重的神经系统后果。1871 年，Brown-Séquard 首次描述了 TBI 与肺之间的相互作用，他对豚鼠脑桥进行了实验性创伤性损伤，导致肺出血和水肿。1969 年，Simmons 等人对死于 TBI 的患者进行了一系列尸检，报告称绝大多数在创伤后几分钟内死亡的患者患有肺水肿，这使他们能够肯定 TBI 在肺水肿及随之而来的呼吸功能障碍的发展中起决定性作用 。1976 年，Theodore 和 Robin 引入“爆炸理论”来解释 TBI 患者的 NPE，宣称过量的儿茶酚胺和随之而来的交感神经信号转导的正调节是导致肺静脉压升高和渗出性水肿的原因。最后，尽管在 1997 年估计 NPE 在脑外伤后的发病率仅为 1%，但无论其病因如何，死亡率都达到了 60%–100%，这引发了人们将其视为危及生命的疾病的警报。证明会增加颅内压 (ICP)，此时必须立即进行治疗干预。
同样，就频繁的肺部并发症而言，ARDS 也是值得注意的。 它的概念已经从 Laënnec 于 1821 年提出的旧名称特发性肺性全身性水肿演变为最近的柏林的定义。1967 年，Ash baugh 等人提出 ARDS 为呼吸窘迫综合征的概念，Murray 等人在 1988 年通过对多系统的描述对其进行了改进。 后来，欧美共识会议概念化了急性肺损伤（ALI）的标准。 然而，在最近的柏林定义中，决定不使用ALI一词，而将ARDS分为三个严重程度的层次。
1997年，Bratton和Davis评估了孤立性TBI后昏迷病人的ALI发生率，发现其发生率为20%，显示死亡或以植物状态存活的概率大三倍。2003年发表的一项研究报告指出，31%的严重TBI患者发生ALI，机械通气（MV）的天数更多，神经系统的结果更差，死亡率为38%。ALI或ARDS的存在使TBI患者的治疗更加复杂，因为缺氧会对大脑造成额外的损害，而且用于保护肺部和改善患者氧合的疗法会减少脑血流量并增加ICP。 在一项为期20年的对创伤性脑损伤患者的回顾性队列研究中，发现ALI或ARDS的患病率增加，并且与合并症，如充血性心力衰竭、高血压、慢性阻塞性肺病、慢性肾病和肝衰竭，以及脓毒症、多器官功能障碍和院内死亡的风险增加有较大关联。
TBI患者的感染频率很高，这是因为脑外伤后宿主防御功能受损，以及这些患者经常需要机械通气。1992年，Piek等人评估了严重脑外伤后恢复的决定因素，发现肺炎是外伤后第五至第十天的第二大并发症（40.6%）；此外，他们强调，许多并发症在危重病人中是无法预防的，只能通过快速诊断、及时确定病因和适时治疗来处理。后来，在125名闭合性头部创伤患者中，有60%的人发现了肺炎。其中47.8%为早期肺炎，与格拉斯哥昏迷量表（GCS）得分较低、插管时间较长、重症监护时间和住院时间有关。
VAP是院内感染最重要的亚型之一，脑损伤患者中这类肺炎的发生率从28%到40%不等。1999 年，Ranieri 等人首次证明 MV 在肺和血浆中诱导细胞因子反应，这与较高的多器官衰竭率有关。然而，他们认为减轻这种炎症反应可能是一种有用的策略，可以最大限度地减少肺部过度拉伸和细胞募集，并可能改善临床结果。2004年，Bronchard等人发表了一项针对因神经系统原因需要气管插管和通气至少2天的创伤性脑损伤患者的前瞻性观察研究，并报告了41.3%的早发肺炎发生率，包括低动脉氧压（PaO2）、吸入氧分压（FiO2）减少、发热、低血压和颅内高压。他们得出结论，早发性肺炎会导致继发性病变和神经功能恶化。
在出现任何类型的脑损伤后不久，即使没有明显症状，也会出现临床前肺损伤——这种影响表现为呼吸系统机制的改变和低氧血症。 虽然脑损伤导致肺功能改变的机制尚不清楚，但 NPE 的发展、炎症过程、与神经递质相关的损害，甚至继发于神经保护治疗的副作用都可以被认为是根本性的。 一个公认的解释导致肺损伤的病理生理学的理论是“风暴损伤”，这表明 ICP 突然增加后的交感神经风暴会导致儿茶酚胺的大量释放。 这会导致血管内压力的短暂增加、肺泡-毛细血管膜破裂以及随后发生 NPE。
除了 NPE 构成 TBI 后肺功能障碍发生的基本组成部分外，全身炎症反应也在其发展中发挥重要作用。 脑损伤后发生颅内炎症反应，损伤脑组织局部产生促炎细胞因子，如白细胞介素（IL-1、IL-6、IL-8）和肿瘤坏死因子。 首先，小胶质细胞和星形胶质细胞是炎症介质的主要来源。 然后，血脑屏障通透性的改变使其释放到全身循环中。 同样，所有这些炎症介质的产生（“第一击”）都伴随着治疗 TBI 患者的程序； 比如MV； 外科手术; 或并发症，即感染（“二次打击”），构成了最近描述的“双重打击”模型（图 1）。
NPE是一种临床症状，表现为急性呼吸窘迫，继发于中枢神经系统损伤。 根据定义，这种情况的特点是血管外肺液大量积聚，在中枢神经系统（主要是脑干）严重病变后突然立即出现。 如果临床表现明显，则应在没有原发性肺或心血管损伤的情况下观察到与 CNS 损伤相关的急性肺水肿时作出诊断。 然而，这个想法是不精确的，因为文献没有提供对确切发病机制的完整理解。
如今，众所周知，中枢神经系统的改变会导致交感神经兴奋，导致全身血管收缩状态。 这导致血液从体循环积聚到肺循环中，导致肺动脉高压和肺毛细血管静水压升高。 压力的变化是导致血管内液体通过两种机制泄漏到肺泡和肺间质空间的原因：第一，Starling 力，第二，毛细血管壁渗透性的变化。
全身动脉压升高以及左房压和肺静水压升高，最终导致肺水肿，归因于下丘脑或脊髓损伤引起的交感神经活动高峰，特别是 α-肾上腺素能。 这种交感神经过度活跃是由 ICP 突然增加或脑血流量减少引发的。
在有脑损伤的患者中，ARDS 的发病率很高。这会影响所有病例中脑损伤患者的发病率和死亡率，增加住院死亡率，而 TBI 后增加三倍。已经确定了发展为 ARDS 的风险因素。首先，初始脑损伤的严重程度以低 GCS 和初始脑计算机断层扫描 (CT) 异常（位移中线和整体 CT 结果）为特征，其次，诱发高血压、血管活性药物给药和药物滥用史被报道是严重 TBI 中 ARDS 的独立因素。同样，也有一般的风险因素，例如男性；年轻;种族;有慢性动脉高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺病、脓毒症、心血管、肾脏和血液功能障碍的病史。在另一方面，多年来已经确定ARDS的分布具有双峰特征，包括在MV开始后的第二天或第三天的早期高峰和开始后的第八天或第九天的后期通气障碍高峰，通常与肺炎有关。
VAP被定义为暴露于侵入性MV至少48小时的患者所发生的肺实质的感染。目前，这种病理现象仍然是那些需要有创MV的患者中最常见的感染之一，尽管最近在微生物学工具和流行病学方面有所进展，但诊断标准仍有争议。对于危重病人来说，MV是一种有效的挽救生命的干预方法。因此，它被广泛用于重症监护室（ICU）。这种策略可以在严格控制PaO2和PaCO2的情况下供应氧气和排出二氧化碳（CO2）。MV的主要目的是预防继发性脑缺血，并逐步取得积极的神经系统疗效。然而，长时间的中风会增加感染和各种并发症的风险 。
据报道，VAP 患者的通气时间和 ICU 停留时间明显长于没有 VAP 的患者。 一项埃及研究发现，VAP 的发生率从接受 1 天 MV 的患者的 5% 增加到接受 30 天 MV 的患者的 65%。 必须建立人工气道来进行 MV，这会改变常驻气道黏膜的防御功能，降低吞咽能力和纤毛清除能力。 随后，细菌可以直接进入下呼吸道或穿过气管管壁和气道之间的空间开始感染过程。
由于意识水平下降、微小误吸甚至大量误吸，神经系统患者经常发现 VAP。脑损伤患者发生 VAP 的主要危险因素是多次输血、年龄、肥胖、糖尿病、免疫抑制状态、慢性肺病和巴比妥类药物的使用。此外，镇静、使用肌松剂、先前的抗生素治疗以及 MV 期间没有倾斜体位会增加发生 VAP 的风险。2015年在塞尔维亚进行的一项研究显示，重度TBI患者VAP的发生率高达49.7%，远高于无TBI的VAP平均发生率.
引起 VAP 的微生物因 MV 的持续时间而异；在重症监护室的停留时间；以前、长期或不负责任地使用抗菌药物；当地微生物流行情况；以及在给定 ICU 中出现的任何潜在流行病现象。VAP中最常见的革兰氏阴性菌是绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和不动杆菌，而金黄色葡萄球菌是主要的革兰氏阳性菌，是重症TBI患者VAP中最常见的病原体.
一般来说，人们认识到正常的口咽菌群一般参与了以前没有接受过或经常接受抗生素的健康病人在住院的头4天发生的VAP。另一方面 另一方面，在住院至少5天后出现VAP的临床特征，并有风险因素的患者，他们的感染更可能是由多重耐药（MDR）病原体引起的。然而，MDR病原体可以在早发的VAP中被分离出来，主要是在存在某些风险因素的情况下，如在过去90天内使用过抗菌素.
由于周围神经系统和中枢神经系统之间有大量的交流途径，影响适当氧合的肺部损伤或病变可以通过各种途径导致神经元水平的改变，如记忆问题、迷失方向、认知和语言改变。在这些途径中，我们发现有三种基本途径：体液、神经和细胞。第一条途径包括在肺部招募单核细胞或巨噬细胞，这增加了炎症介质的水平，可以通过体液途径直接到达中枢神经系统。神经元途径是指通过迷走神经通路的传入，大脑和孤岛核之间存在着联系。最后，细胞途径是由肺部的肿瘤坏死因子的释放直接调节的，该因子刺激脑部水平的单核细胞螯合蛋白-1的释放，这增加了中枢神经系统和外周神经系统水平的活化单核细胞的招募。
低氧血症是发展长期认知障碍的一个潜在风险因素。较低的PaO2值与一般的认知损害和具体的执行功能障碍有关。长期的神经心理损害在ALI的幸存者中很常见。尽管引起神经系统改变的连接或整合机制还没有被广泛了解，但一些实验研究试图解释肺部损伤导致神经系统疾病的机制，并揭示低氧血症在这些变化中的作用。在2005年对14头猪的实验研究中，Fries等人通过反复肺灌洗（肺损伤组）或减少吸入氧分压（纯低氧组）在两组中诱发低氧血症，结论是：与通过减少吸入氧分压诱发相同程度的低氧血症的组相比，在灌洗ALI模型中诱发相同程度的低氧血症会导致更大的脑损伤，评估方法是S-100蛋白和组织病理学发现。这表明ALI导致了独立于低氧血症的神经病理变化。
Bickenbach 等人还研究了 ALI 和缺氧对猪神经系统结果的影响。在他们的研究中，他们证明 ALI 后的神经认知损害似乎是由于更明显的炎症反应和复杂的 MV。然而，这些变化仅导致海马 CA1 区血管周围炎症的组织病理学轻度变化，组间尾状核和壳核无显著差异。
肺损伤后神经功能恶化的机制仍不清楚，可能包括缺氧和 MV 的影响及其相应的炎症反应。2021 年的一项系统评价显示 MV 与急性认知障碍之间存在关联，临床前论文显示 MV 后出现急性认知障碍，描述了 MV 持续时间较长的受试者的神经炎症更大，认知评分更低。另一方面，ARDS 患者可能会经历长时间的缺氧，导致他们可能会出现脑损伤和萎缩，类似于在其他伴随缺氧的疾病中观察到的脑损伤和萎缩。Kamuf 等人进行了第一项研究，重点关注早期 ARDS 的神经炎症损伤潜力，他们发现在肺损伤发作后 6 小时内有迹象表明炎症细胞因子的脑表达增加，但没有组织病理学损伤的迹象。在缺氧情况下发生的脑-肺关系变化的机制可以通过特定的信号通路来解释。其中一些途径已在动物模型中建立，例如在裸鼹鼠缺氧模型中，其中缺氧改变了雷帕霉素途径的 Akt/哺乳动物靶标，这与肺部和大脑核糖体蛋白生物合成机制活性的普遍降低有关。
在脑损伤患者中，尤其是重症监护患者中，随着 PaCO2 的升高，呼吸功能会受到严重损害。这直接导致脑动脉血管扩张，从而导致脑血容量增加，如果颅内顺应性降低，可能导致颅内压升高。此外，PaO2 和 PaCO2 还可以随 MV 和呼气末正压 (PEEP) 而变化，通过增加胸膜压和减少静脉回流来提高 ICP。颅内高压和急性呼吸窘迫综合征被认为是独立的病理实体，但最近的结果表明它们既相互作用又实际上是相互触发的。一项对机械通气猪的研究发现，ARDS 会引起全身性炎症反应，细胞因子和中性粒细胞计数异常升高，这对大脑有不利影响，并与颅内高压协同作用。
TBI患者的管理是一个巨大的挑战，包括寻求保护脑-肺平衡的多种策略。通气支持的目的是维持足够的氧合（PaO2≥60mmHg），避免高碳酸血症，此外还要保护ICP，从而防止继发性脑损伤。为此，预防和治疗颅内高压的传统通气策略是给予高潮气量以维持轻度低碳酸血症（PaCO2 -30至35毫米汞柱）。然而，事实证明，高潮气量会影响大脑，诱发颅内高压，并在肺部造成有害的事件（第二次打击），而肺部是一个特别敏感的器官。
一项针对ICU患者的神经学研究确定，高潮气量通气是严重脑损伤患者ARDS的一个独立预测因素。同样，一项对大鼠的研究发现，与使用高潮气量相比，低潮气量能最大限度地减少肺部形态和功能的变化，改善氧合，减少肺部损伤。因此，研究表明，保持低潮气量可能对有或没有ARDS的病人更有利，因为它可以减少TBI后的肺部并发症的风险。
根据 '脑创伤基金会 '的指南，不建议用PaCO2≤25mmHg的长时间预防性过度通气来降低升高的ICP，应该避免这样做，特别是在受伤后的头24小时内，脑血流量经常严重下降。此外，还提到用测量颈部氧饱和度或脑组织的氧分压来监测氧供应的过度通气只是暂时性的建议。这些建议是基于过度通气可能是有害的，因为严重的低碳酸血症和随后的脑血管收缩会导致脑组织缺氧，血流速度和顺应性受到影响。最后，当ARDS和TBI并存时，有必要在控制CO2和保护肺部之间找到一个平衡点，尽管在治疗无明显颅内高压的TBI时，使用保护性通气没有绝对禁忌。因此，PaCO2值应根据ICP的情况逐一确定。
另一方面，PEEP会增加胸膜和胸腔内压力，因此会改变中心静脉回流并导致ICP增加；因此，在机械通气的脑损伤患者中，建议采用零或低PEEP（≤5 cm H2O）的管理。然而，PEEP传入胸腔的情况取决于肺部和胸壁的特性。Chapin等人进行的一项实验研究表明，当肺部弹性较高时，PEEP可以将气道压力的传递降到最低，而胸壁的高弹性可以明显增加胸膜压，最终增加ICP。 这两种观点 这两种观点都得到了一些研究的支持。首先，一项对 21名重度头部受伤或蛛网膜下腔出血的昏迷患者的前瞻性研究。需要MV和PEEP的昏迷患者的前瞻性研究表明在高呼吸系统弹性的患者中，PEEP对脑血流动力学没有显著影响。同样，在一项评估 20 名 TBI 和 ARDS 患者的前瞻性试验研究中，据报道，PEEP 增加至 15 cm H2O 会导致脑组织中的氧压和饱和度增加，而 ICP无增加 或 脑灌注压 (CPP)无减少。同样，一项研究发现，PEEP 对 ICP 的影响在胸壁弹性较高的患者中更为显著。然而，PEEP 可以在血容量不足的情况下改变 CPP，这似乎表明，只要患者血容量正常且肺弹性高而胸壁弹性低，就可以安全地应用增加 PEEP 来为脑损伤的 ARDS 患者带来有益的脑效应。
据报道，肺复张操作 (RMs) 是能够改善氧合、恢复肺泡复张和优化通气-灌注失匹配的有用策略。然而，出于与 PEEP 相同的原因，RM 可以通过干扰静脉血的回流来降低血压并增加 ICP，从而导致胸内压升高。因此，只有严格监测全身和大脑参数并使用渐进式操作，RM 才能安全使用。
同样，俯卧位也被证明可以通过不同的机制增加氧合，如净复张、增加肺泡通气的均匀分布，以及保护肺部免受通气相关的损伤。一个胸腔和脑部创伤的病人，后来发展为ARDS的临床病例显示，肺功能指数的改善与ICP的中度和非常短暂的影响，在改变体位（仰卧位）后不久就消失了。然而，这种方法在脑损伤患者中的研究很少，所以对于同时有严重ARDS（PaO2/FiO2比值<150）和TBI但没有明显ICP升高的患者，可以考虑俯卧位。
最近显示炎症小体 NLRP 1,2,3（含有 NOD 样受体嘌呤结构域）NLRC 4（含有 NOD 样受体 CARD 结构域）和 AIM 2（黑色素瘤 2 中不存在）在 TBI 中起作用 , 促进先天免疫反应的快速激活, 从而导致过度的全身炎症并导致其他器官的损害, 有利于 TBI 后 ALI/ARDS 的发病机制。因此，这些炎性小体蛋白可以作为评估损伤严重程度的可能生物标志物和可能的抑制治疗靶点。
目前，没有有效的疗法来减轻残疾。然而，新的研究正在为未来的干预措施铺平道路。在 Lee 等人的一项研究中，他们发现有证据表明，抑制神经元死亡和防止炎症小体激活可通过减少TBI 后激活的小胶质细胞和白细胞浸润的潜在有害后果来提供有益效果。此外，已经测试了通过使用针对炎性体蛋白的中和抗体来抑制炎性体，并在 TBI 的临床前模型中取得了一些成功。在一项评价依诺肝素在TBI后的作用的研究中，发现ALI评分以及中性粒细胞和巨噬细胞在受伤24小时后向肺部的浸润明显减少。这项研究表明，依诺肝素能减弱ALI，并抑制TBI后大脑和肺部炎症体的表达，支持这样的假设：抑制TBI后激活的神经-呼吸炎症体轴可能具有治疗潜力。
关于NPE患者，很少有研究报道人类的具体治疗方法，只有少数动物的研究集中在用α-受体阻滞剂治疗，以限制脑损伤后的大量交感神经放电。这强调了 需要更多的研究，以有针对性的策略来减少机体后果，并改善病人的预后。
脑-肺关系源于多种因素的相互作用，这些因素是由创伤反应触发的，并且可以通过不同的途径在器官之间进行交流。然而，几乎总是在 TBI 之后，只考虑肺部水平的大脑效应，很少考虑有害的反向后果。由 ARDS 或 MV 引起的急性肺损伤可通过体液、神经元和细胞通讯以及在创伤反应中局部或全身释放的多种元素的相互作用使 TBI 患者的神经功能恶化。因此，治疗策略应该能够最大限度地减少 TBI 对危重患者的影响，包括肺和神经水平。
MV可对创伤性脑损伤患者的氧合和脑灌注产生有利影响。然而，由于潮气量、PEEP和RMs与ICP、PaCO2、PaO2以及肺部和胸壁的特性有密切关系，因此除了考虑系统和脑部参数外，估计潮气量也是必要的。最后，我们的结论是，对创伤性脑损伤患者的管理应根据患者个体情况，考虑个体特征，以避免出现影响预后的神经和肺部并发症，或构成长期后遗症，导致更高的发病率和死亡率、医疗服务的额外费用，以及患者生活质量的不可避免的下降。尽管正在研究针对炎症级联的新策略，但仍需要进行实验和临床研究来评估大脑和肺部的影响。
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