2022-07-17来源：检验医学前言 Grave’s病（GD）与桥本氏甲状腺炎（HT）同属自身免疫性甲状腺病。两者均有显著的遗传倾向。其发病与遗传易感因素、表观遗传效应及环境因素（感染、碘）等相关。 Grave’s病是存在针对甲状腺细胞TSH受体的特异性自身抗体（TRAb），模拟TSH的激活作用，导致“甲亢”。相反，桥本氏甲状腺炎存在TSH受体阻滞抗体（TSBAb），阻断TSH的激活作用，导致甲状腺受损及萎缩，最终出现“甲减”。 患者17岁女性，2011年出现心悸、乏力，伴手抖、焦躁易怒、体重下降，外院诊断“甲状腺功能亢进症”，规律予甲巯咪唑4年，多次复查甲功均增高。 2016-07复查甲功：T3 1.12 nmol/L（1.01-2.48），T4 71.78 nmol/L（69.97-152.52），FT3 1.99 pmol/L ↓（3.28-6.47），FT4 5.44pmol/L ↓（7.64-16.03），TSH 35.66IU/L↑（0.49-4.91），考虑药物性甲减，停用抗甲状腺药物4个月后复查甲功仍降低，开始予左甲状腺素钠片治疗，但甲状腺功能不稳定，呈现正常或低下波动。 Grave’s（GD）病属于特殊自身免疫性甲状腺疾病，具有明显的遗传倾向。目前认为其发病机制可能为个体基因缺陷，在感染、精神创伤等因素下诱发辅助性T淋巴细胞不适当致敏，致使B淋巴细胞释放TSH受体抗体（TRAb），TRAb模拟TSH的激活作用导致甲状腺激素过度产生，产生一系列甲状腺毒症症状，包括激动、消瘦、易怒、心悸、发热等[1]。 Grave’s病诊断需具备：（1）临床甲亢症状和体征；（2）甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；（3）血清TSH浓度降低，甲状腺激素浓度升高；（4）眼球突出和其他浸润性眼征；（5）胫前粘液性水肿；（6）TRAb或TsAb阳性。以上标准中，（1）-（3）项为诊断必备条件，（4）-（6）项为诊断辅助条件[2]。 患者2010年11月出现心悸、乏力，手抖、焦躁易怒、体重下降等症状，外院诊断“甲状腺功能亢进症”，规律予甲巯咪唑4年，多次复查甲功均增高。2014年因甲亢控制不佳在我院门诊就诊。 既往史：12岁时因贫血行输注血红蛋白治疗，近3年无贫血。 家族史：父亲、2个姑姑、2个堂姐有甲亢病史（图1）。
图1 患者疾病家系图 Ⅲ代中间为患者，家族中爷爷奶奶未患病，Ⅱ代中患者父亲、两个姑姑有甲亢，Ⅲ代患者两位堂姐均有甲亢病史，患者为桥本氏甲状腺炎 查体：（2014-02）：P：150次/分，甲状腺II度肿大，质软、无压痛，右侧可闻及血管杂音。 辅助检查： （2014-02）甲状腺功能：TT3 8.22nmol/L↑，TT4 200.56 nmol/L↑，FT3 19.14pmol/L↑，FT4 31.70 pmol/L↑，TSH 0.04mIU/L↓；甲状腺抗体三项：TPOAb 54.54 IU/ml（0.00-60.00），TGAb 74.58 IU/ml（0.00-115.00），TRAb 186.15 IU/L↑（0.00-1.75）。 （2014-02）甲状腺B超：甲状腺左叶5.7cm×2.2cm×2.4cm，右叶5.5cm×1.7cm×1.6cm，峡部最厚0.7cm。（表面欠光滑，光点增粗，不均匀，多发小片状低回声）；CDFI：腺体内部血流信号稍丰富；诊断：甲状腺弥漫性病变。 结合诊断标准，患者诊断GD明确，继续予抗甲状腺药物治疗，2016-07患者诉乏力，予复查甲功：T3 1.12 nmol/L ，T4 71.78 nmol/L，FT3 1.99 pmol/L↓，FT4 5.44pmol/L↓，TSH 35.66 IU/L ↑，考虑药物性甲减，停用丙硫氧嘧啶，4个月后复查甲功仍降低，开始予左甲状腺素钠片50μgqd 治疗，多次调整左甲状腺素钠片剂量，甲功均无法维持稳定，治疗期间甲状腺功能测定结果及治疗方案见表1。
表1 治疗期间甲状腺功能结果及治疗方案（2012-2020）
表1 治疗期间甲状腺功能结果及治疗方案（2012-2020）（续）
2018年8月患者仍诉乏力，查体见：P：82次/分，甲状腺未触及肿大，质软、无压痛，未闻及血管杂音。辅助检查：甲功：TT3 1.15 nmol/L，TT4 112.71 nmol/L，FT3 4.05pmol/L；FT4 13.62pmol/L；TSH 18.76 IU/L ↑。 考虑患者调整药物后仍为“甲减”，再次复查甲状腺抗体三项：TPOAb 600 IU/ml ↑，TGAb 4000 IU/ml ↑，TRAb 40 IU/L↑。 甲状腺B超（2018-08）：甲状腺左叶4.4cm×1.4cm×1.4cm，右叶4.5cm×1.4cm×1.3cm，峡部最厚0.3cm。（表面欠平，光点增粗，不均匀）。CDFI：腺体内部血流信号不丰富。诊断：甲状腺弥漫性病变。 总结病史，2016年患者规律服用抗甲状腺药物后出现甲减，予左旋甲状腺素维持治疗，2018年B超提示甲状腺较14年缩小，甲状腺呈弥漫性病变，甲状腺抗体三项结果提示TG-Ab、TPO-Ab、TRAb均升高，且TgAb和TPOAb数值显著增高，其检验结果符合桥本氏甲状腺炎诊断。 TG-Ab、TPO-Ab由2014年的阴性转阳，且数值较高，该改变罕见，与我院检验科联系是否存在检验结果干扰。经与我院检验科沟通，对患者检验结果进行梳理分析，甲功及甲状腺抗体三项结果能够正确反映患者体内甲状腺功能情况。 提示该病例由GD转变为桥本氏甲状腺炎。考虑患者当前“甲减”症状由桥本氏甲状腺炎引起，予左甲状腺素钠片维持治疗，在2018年-2020年随访期间，患者甲状腺功能不稳定，反复调整甲状腺素替代治疗方案，治疗效果较差，目前于左甲状腺素钠片100μgqd维持治疗。 甲状腺是人体最大的内分泌器官，当人体接受内外环境刺激时，驱动下丘脑-垂体-甲状腺轴调节甲状腺激素的释放。甲状腺激素合成和分泌途径为：碘经胃转化成I-并进入血液，经主动运输进入甲状腺上皮细胞内；在TPO的作用下，甲状腺球蛋白（TG）中酪氨酸发生碘化耦合；在TSH的刺激下，甲状腺球蛋白中碘化的酪氨酸残基被水解，形成大量的四碘甲腺原氨酸（T4），和少量的三碘甲腺原氨酸（T3），经细胞基底部释放入毛细血管，脱下的碘供重新合成甲状腺素。 进入血液系统的T4、T3大部分与甲状腺素结合球蛋白（TBG），游离T4（FT4）、T3（FT3）占极少部分[3]。FT4、FT3具有活性，反映激素产生和激素清除的真实状态。当人体内存在抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPO-Ab）、抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）、促甲状腺素受体抗体（TRAb），可导致甲状腺细胞破坏，使甲状腺正常功能出现异常，导致“甲减”或者“甲亢”的发生，称之为自身免疫甲状腺炎。
本实验室甲功测定方法学为化学发光法。在检验的过程中，因方法学的局限性，导致检测会受到干扰，甲功测定的干扰主要有： （1）通常情况下，血液中的甲状腺激素较为稳定，溶血、脂血、黄疸不会对免疫分析产生干扰。 （2）TT3、TT4浓度异常与TBG及其他甲状腺激素结合蛋白的异常有关。 （3）FT4、FT3具有活性，反映激素产生和激素清除的真实状态。肝素、呋塞米等可从TBG中置换结合的T4，导致FT4假性增高。 （4）TSH是判断甲状腺功能紊乱的重要依据。TSH呈脉冲式释放，夜间达高峰，10时至16时为最低值。当患者体内存在异噬性抗体、生物素、无活性的TSH异构体等，对TSH测定具有干扰，且干扰没有规律。
甲状腺抗体检测结果取决于不同的检测方法。因为甲状腺自身抗体检测可以识别血清中一组自身抗体分子，试剂制备过程中自身抗体的纯度、方法学不同、检测信号不同均影响自身抗体的结果。甲状腺自身抗体测定采用的是罗氏 602系统。两次检测使用的仪器均相同，排除由于仪器、检测方法导致的结果异常。 结合以上要素，通过回顾患者甲功变化及临床表现，其临床表现与甲功变化相符。因此，其甲功结果及甲状腺抗体能够正确反映患者体内甲状腺功能情况。 遗传及环境因素可诱发自身免疫性甲状腺疾病（AITD），其中包括GD及桥本氏甲状腺炎（HT）。HT起病隐匿，早期可表现有轻度甲亢，最终发展为甲减。其发病与1型辅助性T淋巴细胞免疫功能异常相关。当出现持续TG-Ab/TPO-Ab阳性，且滴度显著增高时，桥本氏甲状腺炎的诊断可成立。 GD和HT具有相似的疾病免疫补救机制，它们都以产生甲状腺自身抗体和甲状腺淋巴细胞浸润为特征，在临床上表现为甲状腺毒症和甲状腺功能减退症[4]。少数GD甲亢可以和桥本甲状腺炎并存，可称为桥本甲亢，该类患者有典型甲亢的临床表现和实验室检查结果，血清TgAb和TRAb表现为高滴度。 国外研究认为约有10%-25%的GD患者在进行治疗的过程中可引起HT，但大多数为经手术治疗/放射碘治疗后引起的桥本氏甲状腺炎[5]。 经由抗甲状腺药物治疗后引起的桥本氏甲状腺炎较为罕见，其机制可能是抗甲状腺药物会降低TSAb水平，导致TSBAb水平的升高，TSBAb占据TSH受体，导致甲状腺的萎缩及甲状腺功能低下，引起桥本氏甲状腺炎“甲减”[6]。 2010年印尼报4例GD抗甲状腺药物治疗后转变为桥本氏甲状腺炎的病例，该4例病例经由左旋甲状腺素治疗后均能使甲状腺功能保持稳定[7]。 目前国内较少报道GD经抗甲状腺药物治疗后转为桥本氏甲状腺炎病例，本例患者早期表现为GD，TRAb具有明显优势，经抗甲状腺药物治疗5年后逐渐出现甲减、甲状腺腺体萎缩并表面不平，TgAb和TPOAb滴度明显升高，提示该病例转变为桥本氏甲状腺炎。 本例患者与印尼病例不同的是，本病例患者对左旋甲状腺素反应较差，患者甲状腺功能未能保持稳定。其病例的特殊性可能与患者本身的免疫状态相关，需继续长期追踪随访。 随着分子诊断技术的发展，与自身免疫性甲状腺疾病相关的易感基因逐渐被发现，包括甲状腺特异的Tg、TSHR，免疫调节相关的FOXP3、CD25、CD40、CTLA-4、HLA等。新的证据表明单核苷酸多态性（SNP）在改变T细胞与抗原提出细胞的相互作用也促使自身免疫性甲状腺疾病发生[8]。 该病例具有典型的遗传家系谱，病情变化具有特殊性，对患者及父母进行分子诊断对诊疗具有意义，在未来的随访中，我们将继续探索患者基因诊断的结果，以期达到精准治疗的目的。 Grave’s病及桥本氏甲状腺炎均属于常见的自身免疫甲状腺炎。两者的发病机制尚未明确，目前认为与自身免疫疾病相关。两者在症状上表现为类似一个硬币的两面，Grave’s病以“甲亢”为特征，桥本氏甲状腺炎可表现为“甲减”。 本病患者现以Grave’s病起病，经过规律抗甲状腺药物治疗后，甲功控制欠佳，随后转为桥本氏甲状腺炎，且甲状腺功能波动较大，药物控制不良，其特征在在临床上较为少见。 该案例通过长达8年的追踪随访，发现患者病情转变的特殊性，提示对于内分泌疾病患者，规范化的慢病管理有助于对疾病的深入认识。甲状腺疾病诊断高度依赖实验室结果，因此临床科室与检验科室保持信任，才能够擦出新的火花。 甲状腺疾病的诊断高度依赖实验室检测结果，一份准确反映患者病情的检测结果至关重要。检验人员面对的是标本，不是接触患者，因此对检验人员的责任心与细心要求更高。面对罕见、异常结果，需提高警惕，积极与临床沟通，才能够共同进步。在接到临床咨询时，需保持高度开放的姿态，从自身角度出发，与临床共进退。 参考文献 共8篇 [1]陈家伦. 临床内分泌学[M]. 上海科学技术出版社, 2011. [2]中华医学会内分泌学分会《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组. 中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺功能亢进症[J]. 中华内科杂志, 2007, 046(010):876-882. [3]潘柏申. 甲状腺疾病诊断治疗中实验室检测项目的应用建议[J]. 中华检验医学杂志, 2012. [4]Tomer Y. Mechanisms of autoimmune thyroid diseases: from genetics to epigenetics. Annu Rev Pathol. 2014;9:147-156. doi:10.1146/annurev-pathol-012513-104713. [5]Welsum M V , Feltkamp T , Vries M , et al. Hypothyroidism after Thyroidectomy for Grave’s's Disease: A Search for an Explanation[J]. British Medical Journal, 1975, 4(5947):755-756. [6] Hajime T , Yoshihiko H , Kanji K , et al. The mechanism of spontaneous hypothyroidism in patients with Graves' disease after antithyroid drug [7]Umar H , Muallima N , Adam J , et al. Hashimoto's thyroiditis following Grave’s' disease.[J]. Acta Medica Indonesiana, 2010, 42(1):31. [8]Lee, Hanna J , Stefan, et al. Immunogenetics of autoimmune thyroid diseases: A comprehensive review[J]. Journal of Autoimmunity, 2015. 仅供医学人士参考 |
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