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海马体是负责记忆的存储转换的主要脑区，同时调控情绪。在阿尔茨海默病（老年痴呆）中，海马体是较早受到损伤的区域。随着阿尔茨海默病病情的加重，患者脑部海马神经元细胞也会受到损伤甚至凋亡。刺激海马体新神经元再生可能是缓解病情的一种有效方式。近日，北卡罗来纳大学医学院 Juan Song（宋娟）课题组首次揭示了刺激下丘脑后部核团乳头上核（supramammillary nucleus，SuM）这一单一回路能够调控成年海马神经再生，并促进记忆提取和对抗焦虑的新机制。相关研究已于近日发表在 Nature Neuroscience 上。具体来说，在这项研究中，研究团队通过光遗传学方式刺激小鼠的 SuM 脑区，发现靶向刺激 SuM 在多个阶段明显促进神经再生，包括增加神经干细胞和新生成年神经元（ adult-born neuron，ABN）数量。同时，还观察到选择性操控 ABNs 可以特异性调节小鼠的记忆回路并改变焦虑行为。本文的通讯作者是宋娟教授，共同第一作者是李亚东和罗艳佳博士。“这项研究最大的突破在于我们发现靶向 SuM 能够促进成体神经元再生，更重要的一点是发现一小部分新生神经元即可对行为产生非常明显影响。这不仅有益于大脑功能的发挥，还与多种脑疾病相关的认知和情感障碍具有治疗潜力。” 宋娟说。宋娟现在是北卡罗来纳大学教堂山分校（UNC）的药理学系和神经科学中心的副教授，她于 2013 年秋季加入 UNC 建立独立实验室。她曾在加州大学伯克利分校攻读博士学位，博士后期间开始从事成年神经元再生研究。▲图|UNC 宋娟课题组，左三为宋娟（来源：受访者提供）她实验室的研究重点是在成体神经元再生不同阶段的分子和神经回路机制，并研究新生神经元对情绪和行为的影响。更长期的目标是将调控神经网络的规律转化应用于指导理解神经精神疾病，以及针对脑损伤疾病（包括中风和阿尔茨海默病）开发神经元替代疗法。靶向 SuM 脑区促进神经元再生，可显著影响行为功能SuM 属于下丘脑，是脑部边缘系统的皮质下中枢。早期，宋娟课题组的研究集中在 SuM 神经回路调节记忆的功能上，并未将 SuM 的神经回路与新神经元再生联系在一起。2020 年，该研究团队曾在 eLife 报道了 SuM 通过在齿状回（DG）同时释放谷氨酸和 GABA 神经递质，直接调控负责存储空间记忆的 DG 细胞活性，并促进空间记忆提取。（齿状回系海马结构的一部分）他们发现小鼠 SuM 中的神经元会投射到 DG，且谷氨酸和 GABA 递质对调控神经发育发挥着重要作用。基于这些发现，该研究团队猜想 SuM 脑区可能与海马神经元再生相关。“我们不知道刺激 SuM 脑区或者这些投射究竟对新生神经元的产生有无影响，也不清楚刺激神经回路产生的新生神经元对行为的影响。”宋娟说。在研究中，研究人员利用脑切片电生理学技术检测 SuM-DG 输入对从 rNSC（桡神经干细胞）到未成熟神经元的神经再生阶段影响。试验中首先通过利用光遗传学的方式靶向刺激 SuM 脑区，为期 32 天，观察小鼠脑部的神经细胞再生；待这些新生细胞发育为成体神经元后，利用药物刺激（腹腔注射氯氮平-N-氧化物 CNO）刺激这些新生神经元，为期 10 天左右，观察新生神经元对小鼠情绪行为的影响。通过光刺激 SuM 脑区，研究人员发现 SuM 可以通过谷氨酸释放兴奋 rNSCs，rNSC 可以直接分化成神经前体细胞，再分化为未成熟、成熟的新生神经元。紧接着，评估了 SuM 神经元活性对神经再生不同阶段的影响，观察到光激活的 SuM 神经元在 3 天后 DG 区域 rNSCs 和神经前体细胞数量明显增加，而敲除 SuM 的 II 型囊泡谷氨酸转运蛋白之后，这一现象消失。“这一结果印证了 SuM 通过释放谷氨酸在神经干细胞分化发育过程中发挥着重要调控作用。”▲图 | 刺激 SuM 神经元分化为 rNSCs 和神经前体细胞（来源：上述论文）在神经前体细胞发育成未成熟神经元阶段，研究人员发现，在光刺激 16 天时，SuM 通过释放 GABA 递质促进神经前体细胞分化，增加未成熟神经元数量、促进树突形成。敲除 SuM 神经元的 GABA 囊泡转运体后，上述现象同样消失。在未成熟神经元发育为成熟神经元阶段时，光激活 32 天的 SuM 神经元能够增强新生神经元的数量，以及树突刺数量。同时这些新生的神经元也可以融入到神经回路中。这些现象表明，SuM 通过同时释放谷氨酸和 GABA 在神经发育的各个阶段都进行调控，包括神经干细胞、未成熟和成熟神经元。“这一点非常重要，如果一条神经回路只能对起始阶段，或者只对后期阶段调控，这样的神经回路可能无法实现最大的效果。SuM 神经回路对神经发育的各个阶段均有调控，才能最大程度实现神经再生，这可能也是试验中成年神经细胞再生效果明显且这些新生神经元对行为调控明显的原因所在。”宋娟说。据宋娟透露，靶向刺激 SuM 既能增加新生神经元再生的数量，也能改善神经元性质。截止目前为止，刺激这一神经回路的神经再生效果最明显。最后，研究人员利用化学遗传学（腹腔注射氯氮平-N-氧化物 CNO）刺激评估了新生神经元对学习记忆和情感行为的影响。试验结果显示，与激活没有环路修饰的新生神经元相比，激活 SuM 环路修饰的新生神经元，可以更进一步促进记忆提取，对抗焦虑样行为。▲图|激活经过 SuM 回路修饰的 ABN 进一步改善了记忆性质（来源：上述论文）“我们的研究确定了皮层下丘脑的一个关键区域 SuM，可以通过调控该区域增强成年海马神经再生。同时，也强调了 ABN 活动在调节记忆和焦虑情绪状态中的重要作用。”宋娟总结道。已在 AD 小鼠上进行试验，计划评估靶向 SuM 修饰的 ABNs 对全脑影响今年是宋娟成立实验室的第 9 个年头，实验室的研究方向日益增多。与此同时，实验室也开始探索基础科学研究的转化应用潜力。上文提到的实验室重点研究方向围绕成体神经元再生展开，宋娟课题组的研究工作对多种神经系统疾病具有治疗潜力。比如说，成人海马神经受损与许多病理状态相关，包括衰老、神经退行性疾病和精神障碍等等。据宋娟透露，转化工作的方向大体可以分为两个方向，一是脑深度刺激疗法，二是基于多组学技术在新生神经元影响行为活动的数据中寻找生物标志物和特异性药物靶点。以脑刺激为例，据悉，该研究团队已经在 AD 疾病模型小鼠中进行了初步验证，试验结果显示，靶向刺激小鼠的 SuM 脑区，海马新生神经元增多且改善了性质。重要的是激活这些经过 SuM 回路修饰的 ABNs 后，试验小鼠脑部的斑块显著减少， AD 小鼠的认知行为和焦虑情绪行为有显著改善。“在动物试验上，脑刺激已初步显现出治疗 AD 的潜力。”宋娟说。另一方面，研究团队还发现新生神经元除了可以调节认知功能，还可以调控一些非认知功能，包括焦虑、抑郁、社交行为以及睡眠等。下一步，他们计划探索刺激 SuM 产生的一小群新生神经元对整个脑部的影响。值得一提的是，新生神经元对抑郁和焦虑两种情绪行为具有不同的选择性，对焦虑样行为显示出了调控影响，而对抑郁样行为的几乎没有影响。研究团队认为，对不同情绪的特异性选择更有助于后续开发相关疗法。不过，宋娟也坦言，现阶段还处于基础科学验证阶段，距离真正临床应用还有很长的一段路要走。“基础研究和临床应用之间需要联通互动起来，与相关公司和医院的合作会加快推进转化工作。”1.https://www.med./pharm/stimulating-brain-circuits-promotes-neuron-growth-in-adulthood-improving-cognition-and-mood/
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