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慢性静脉疾病（CVD，Chronic Venous Disease）是指静脉的结构或功能异常导致的静脉血回流不畅、静脉压力过高引发的一系列症状和体征的疾病总称。CVD 是常见的进展性的血管疾病，它涉及的主要临床表现和体征有下肢沉重、疲劳和胀痛、水肿、静脉曲张、皮肤营养改变和静脉溃疡等。此类疾病约占血管外科各类疾病总和的 60% [1,2]。中国的流行病学调查研究显示，CVD 的患病率为 8.89%，并且每年的新发病率为 0.5%～3.0%，其中静脉性溃疡占 1.5% [1]，也就是说在中国有近 1 亿的患者罹患 CVD，并且有进展加重、反复发作的风险；久而久之严重降低了患者的生活质量，也造成了较大的经济负担和心理负担 [3-5]。 CVD 的病因及发病机制  点击↑观看课程视频 CVD 的病因 [6] 主要有以下 4 点： ❶ 静脉反流 ❷ 静脉回流障碍 ❸ 先天性疾病导致的发育异常 ❹ 遗传因素或遗传倾向 CVD 的发病机制主要与下肢静脉高压、炎症反应、静脉微循环受损和遗传易感性有关。下肢持续的静脉高压增加毛细血管压，导致毛细血管因压力过高而损伤，局部血液循环不畅和组织吸收障碍，慢性炎症反应、下肢水肿导致静脉淤血和代谢产物的堆积进而导致皮肤组织营养不良等诸多因素最终导致静脉性溃疡。静脉性溃疡的另一个关键因素是慢性炎症反应，在疾病的初始阶段，由于静脉高压、血液蓄积，导致回流受阻、静脉壁扩张、瓣膜受损，从而激活白细胞, 导致循环血中白细胞表达 L‑选择蛋白和 CD11b 减少。同时内皮细胞黏附、浸润至局部组织, 产生更多的炎症介质和细胞黏附因子引发慢性炎症反应。另外，静脉高压引起微循环障碍，导致毛细血管床通透性增高，严重时出现局部组织缺血、缺氧、坏死，引起皮肤病理性损害 [1]。如图一所示，下肢静脉高压是 CVD 的主要病理生理改变，慢性炎症在 CVD 的发展中起着关键作用 [1,7]。  图 1：慢性静脉疾病的进展过程 [6] CVD 的治疗 CVD 的治疗方式主要包括保守治疗（药物治疗和压力治疗）和手术治疗 [1,8,9]。如表一所示，其中药物治疗贯穿 CVD 疾病治疗全过程 [6]： 表 1：慢性下肢静脉疾病药物治疗一览表[6]  注：CEAP 分级：静脉分类系统 药物治疗可改善静脉功能，缓解下肢沉重、酸胀不适、疼痛和水肿等临床症状，促进溃疡愈合。药物治疗包括静脉活性药物和其他药物治疗如纤维蛋白分解药物、前列腺素 E1 等 [1]。其中，静脉活性药物（VADs）适用于 CVD 任何阶段的患者 [9]，可缓解 CVD 症状和延缓 CVD 疾病进展的重要药物，MPFF (Micronized Purified Flavonoid Fraction，纯化微粒化黄酮成份，又称柑橘黄酮片) 是其中较为有效的药物 [10]。 MPFF 五种成分协同起效 微粒化工艺吸收率高 点击↑观看课程视频 MPFF 的成份 90% 为地奥司明 450 mg，10% 为橙皮苷、异夜漆树苷、里那苷、香叶木素共 50 mg 复合而成 [11]。研究显示，MPFF 的五种成份均可有效降低毛细血管渗透性，彼此之间协调起效，从而发挥 MPFF 的作用 [12]。另外，微粒化工艺使药物颗粒直径小于 2 微米，从而使得 MPFF 药物吸收率是非微粒化地奥司明（对照组）的近 2 倍（57.9% vs. 32.7%）[13]。 MPFF 作用机制较为全面 MPFF 作用于静脉、淋巴，微循环三大系统，有助于抗炎及减少水肿等 CVD 相关症状 [14,15]。药理研究证实，MPFF 以下列方式对静脉血管系统发挥其活性作用： 在静脉系统，MPFF 抑制白细胞/内皮相互作用，从而打破静脉炎症恶性循环 [6,16,17]，同时可以降低静脉扩张性和静脉血淤滞； 在微循环系统，使毛细血管壁渗透能力正常化并增强其抵抗性 [12,17]； 另外，MPFF 可抑制痛觉感受器激活，减少 CVD 患者疼痛等症状 [18,19]。 MPFF 临床证据丰富 大量的临床研究，也证实了 MPFF 的临床疗效和安全性等优势。一项荟萃分析显示，MPFF 可明显改善 CVD 患者疼痛 (P = 0.0001)、沉重 (P < 0.00001) 等腿部症状 [20]。另外，关于 VADs 对 CVD 水肿疗效的荟萃分析显示，MPFF 与安慰剂或其他常用 VADs 相比，更显著消除水肿症状 (P < 0.001) [21]。同时，MPFF 与非微粒化地奥司明（对照组）相比，起效更快，显著减轻踝水肿 [22]。更有临床研究证实，如在标准局部治疗上增加口服 MPFF，可以将静脉溃疡患者痊愈比例从 27.5% 提高至 46.5%，同时增加溃疡愈合面积 [23]。 一项涉及 218 例平均年龄为 77 ± 5.4 岁的老年慢性静脉疾病患者接受柑橘黄酮治疗 (1000 mg/天，给药 4 周) 的临床研究显示，其中有 40 例下肢静脉溃疡患者中，17 例溃疡愈合，9 例患者静脉营养性溃疡完全上皮化，22 例患者溃疡初始面积减少一半；31 例微循环指数升高，下肢皮肤灌注改善；过程中 MPFF 安全有效，治疗期间未发生不良反应，也无合并疾病的恶化 [24]。另有一项纳入 133 例下肢慢性静脉功能不全（CVI）的患者，观察 MPFF 治疗 CVI 的疗效评价，研究结果显示，治疗前后患者的肢体肿胀、沉重、痉挛和疼痛程度等症状和体征有明显的改善，并且副反应轻微, 偶尔有轻度胃肠道反应和少量皮疹, 停药后均很快恢复 [25]。 在国际血管联盟及欧洲静脉论坛等多个权威学术机构共同制定的 2018《下肢慢性静脉疾病治疗指南》[14] 中，MPFF 拥有 A/B 级证据证实 MPFF 能有效改善症状体征，提高患者生活质量；MPFF 拥有的强烈推荐如下： ❶ 用于缓解疾病各阶段症状； ❷ 用于帮助愈合静脉溃疡； ❸ 用于改善患者生活质量。 其中对于有效帮助下肢静脉溃疡愈合，MPFF 拥有着高级别的临床证据，另外，该指南还指出 MPFF 有着较好的性价比，是符合卫生经济学效益的合理选择 [14]。中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南（2019 版）亦推荐 MPFF 用于治疗 CVD 及下肢静脉溃疡 [1]。 小结 慢性静脉疾病是血管外科中常见的进展性疾病，症状和体征包括下肢沉重、水肿、静脉溃疡等。下肢静脉高压是 CVD 发生发展的主要因素，炎症反应是贯穿 CVD 恶性循环的重要环节。CVD 治疗方式多样，药物治疗贯穿全程。其中静脉活性药物，如 MPFF，适用于 CVD 任何阶段的患者。MPFF 的抗炎机制作用于静脉、淋巴，微循环三大系统，更有临床研究证实 MPFF 缓解 CVD 症状和体征的同时具有良好的耐受性，因此 MPFF 获国内外众多指南和共识一致推荐。 |
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