【原】寡转移性前列腺癌的治疗

医学镜界 2022-07-23 发布于江苏

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FUTURE ONCOLOGYVOL. 17, NO. 29
REVIEW

Oligometastatic prostate cancer treatment

Published Online:23 Jul 2021https:///10.2217/fon-2021-0126

寡转移性前列腺癌治疗

寡转移性前列腺癌是局限性疾病和广泛转移之间的中间状态。其生物学和临床特点仍有待阐明。新的成像技术有助于检测寡转移性疾病患者。使用前列腺特异性膜抗原进行 PET/CT 扫描可以改善真正早期、低容量寡转移性疾病男性的选择，这些男性是转移靶向治疗的候选者。临床研究表明，雄激素剥夺治疗可以延迟肿瘤负荷低的寡转移患者，尽管目前尚无生存获益。本文提供了有关寡转移性前列腺癌治疗策略的现有证据。

1995年，有人提出前列腺癌患者的一个亚组可能表现出局限性疾病和广泛转移之间的中间状态，称为寡转移性疾病[1]。在这些患者中，癌症局限于有限数量的部位，并且可能通过转移指导治疗治愈[1]。目前，具有不同预后和治疗特征的受试者子集的概念尚未与对寡转移性前列腺癌（OMPC）生物学的完整理解联系起来。这阻碍了在疾病定义以及诊断、治疗和预后的临床标准方面达成广泛共识。

通常，OMPC是根据转移灶和受累部位的数量来定义的，但其他几个变量可能与治疗决策相关：同步转移（从头转移或初次诊断后3个月内）与转移性（或复发性）转移的区别，患者是去势初还是去势抵抗，以及用于定义寡转移性疾病的成像方法[3，[4]。

目前的证据表明，以转移为导向的OMPC治疗可以提高生存率，并且转移数量有限（通常为≤5）患者的管理应基于局部治疗的整合。然而，似乎存在广泛的OMC，对治疗具有特殊的敏感性[5]。OMPC管理面临的一个新挑战是确定足以检测寡转移状态的成像方式，确定肿瘤负担并支持治疗计划。此外，还说明了寡转移酶患者寡复发性癌症和原发性癌症的具体治疗方法。

为了探索这些问题，我们回顾了有关成像方式的现有证据，以及目前推荐的寡转移性前列腺癌患者的治疗方法。

患者和方法

对于文献的叙述性综述，在PubMed中使用以下关键字进行了非系统搜索：“前列腺癌”，“寡转移性”，“寡复发”，“治疗”和“成像”。检索英文或英文摘要的文章。在358篇文章中，所有临床试验均由至少两位作者（22篇文章）阅读和评价，而指南，综述和临床前证据是根据作者对相关性的评估选择的。检索于2020年9月结束，包括PubMed中存在的所有文章，没有时间限制。

异时性寡转移性前列腺癌的影像学检查方法

转移瘤的检测高度依赖于所使用的影像学技术[6]。较新的影像学技术将在许多通过常规影像学检查（CT扫描和骨闪烁显像）归类为“寡转移”的患者中检测到更多的转移，而在常规影像学检查中被认为没有转移的患者可能被证明患有寡转移性疾病，如回顾性研究所示[4，7，8]].实际上，目前的证据表明，CT和骨闪烁显像的影像学检查不足以确定寡转移状态和治疗计划[4]。在过去几年中，功能性或分子成像对生化复发性前列腺癌的临床决策做出了重大贡献，使转移性疾病的早期诊断成为可能[9，10]。新一代前列腺癌成像基于PET/CT或MRI联合PSMA、胆碱或氟克洛平示踪剂和/或全身形态学和弥散加权MRI[11-13]。最近，在25例前列腺癌患者初次手术后复发，⁶⁸除了传统的成像技术（如CT和/或MRI）用于重造外，还使用了Ga-PSMA配体PET / CT。来自PSMA配体PET的额外信息提供了更多转移瘤的鉴定，并允许较小的靶体积[14]。最后，这里要提到的是，寡转移酶的定义标准并不共享，寡聚转移酶的概念挑战研究人员在诊断技术迅速发展的同时找到共识[15]。

立体定向放射治疗和PET的作用

转移性前列腺癌男性的常规治疗是全身治疗，激素或化疗;然而，一些作者发现，寡转移环境中的立体定向消融放疗（SABR）可能达到足够的PSA控制[16-18]。几项回顾性研究和2项前瞻性试验也显示了这些结果，其中通过氟脱氧葡萄糖、胆碱或氟化钠PET扫描或PSMA-PET/CT检测转移时诊断出疾病[19-22]。潜力¹⁸LOCATE试验的结果支持F-氟西洛平PET/CT指导寡转移酶的靶向治疗，其中79%的寡转移性疾病男性在扫描后管理计划发生了变化[23]。

PSMA-PET/CT可以改善SAPR候选的真正早期低容量寡转移性疾病男性的选择，并且通过与模拟计划CT融合，有助于在轮廓阶段正确描绘目标[22]。ORIOLE研究的结果表明，PET可能有助于寡转移酶的正确检测，这对于确定符合SABR标准的受试者是必要的[24，32]。

将来，PSMA-PET/CT也可能在给予放射治疗期间用于分割内肿瘤追踪，从而减弱内部靶向运动对治疗不确定性的影响[25]。

PSMA-PET/CT的使用可能改善了我们对真正早期、低容量寡转移性疾病男性的选择。这与基于非PSMA-PET / CT分期的早期研究相比，在我们的队列中，SABR前PSA水平要低得多，并且有骨转移的男性比例较低。成像技术参与确定患者获得 SABR 资格的可靠标准。的作用18F-甲基胆碱PET / CT在选择适合SABR的前列腺癌患者中在前瞻性研究中进行了评估。生化复发且最多三个病变的患者18纳入F-甲基胆碱PET/CT（n = 46，有67个病变），并在所有活动性病变上接受SAPR治疗，使中位全身治疗无生存期为39.1个月（95%CI：6.5–68.6）[26]。

对于治疗决策，临床医生需要简单的工具来评估使用转移定向治疗（MDT）后的预后风险。提出了一种分类来预测接受前列腺切除术的患者PSMA-PET引导的MDT后的生化无复发生存期（bRFS）。风险等级为 I 的患者，PSA <0.8 ng/ml 且仅局部复发，平均 bRFS 最有希望（36.3 个月;95% CI：32.4–40.1）;II类患者，PSA ≥0.8 ng/ml，无骨或内脏转移，平均brFS为25.8个月（95%CI：22.5-29.1）;在III类中，骨转移独立于PSA水平的患者，平均BRFS为16.0个月（95%CI：12.4-19.6）;在 PSA ≥0.8 ng/ml 和内脏转移但无骨转移的 IV 类患者中，bRFS 为 5.7 个月（95% CI：2.7–8.7）。根据该评分，MDT在III类中仍可被认为是有益的，而在内脏转移患者中应单独讨论[27]。

尽管 MDT 作为一种在没有全身治疗不良事件的情况下延缓疾病进展的可能策略具有吸引力，但数据仍然太不成熟，无法大规模推荐 MDT;因此，MDT应仅在临床试验中给药[28]。

低复发（异时性）OMPC患者的推荐治疗

原发性前列腺肿瘤局部治疗后，对于患有异时转移瘤的男性，目前尚有争议（表1）;2019年版晚期前列腺癌共识会议建议使用相关的全身治疗加所有病变的局部治疗，其中就此问题达成了75%的共识[11]。现有数据难以解释和比较，主要是由于缺乏寡转移酶的共同定义，如表1所示;此外，在这种情况下，临床研究的相关结局仍有待确定。

表 1. **寡转移性前列腺癌转移靶向治疗的临床研究。**
设计	OMPC的定义	介入	n	随访（中位数）	结果	裁判。
观测	≤3 个同步活动性病变，检测 [¹⁸F]-三菱重工 PET/CT		29 例患者 45 例病变	11.5个月	研究中的20名患者	[15]
随机，第二阶段	PSA 复发，胆碱 PET-CT ≤3 颅外转移	监测与 MDT（转移灶切除术或 SBRT）的比较	62位患者	3 年	中位无ADT生存期：监测组13个月，MDT组21个月	[19]
前瞻性	CT、骨扫描、氟化钠 PET 上的 1–3 个寡转移酶	萨巴尔	33 患者 50 转移		2年期LPFS：93%;2年期DPFS：39%	[20]
回顾的	≤7 转移，无局部复发	断续器	30名患者	29.4个月	24个月时：局部无复发生存期50.7%，PFS 14.9%;操作系统 62.5%	[29]
随机，第二阶段	复发性激素敏感型前列腺癌和1-3例未接受ADT的常规成像可检测到的转移	SABR 与观测	54位患者		6 个月时进展：19% SABR，61% 观察 PFS 未达到 vs 5.8 个月 6 个月时新病变的风险：16% vs 63%	[32]

ADT：雄激素剥夺治疗;DPFS：远距离无进展生存;LPFS：局部无进展生存期;MCH：甲基胆碱;MDT：转移定向治疗;OMPC：寡转移性前列腺癌;操作系统：总生存期;PFS：无进展生存期;SABR：立体定向消融放射治疗;SBRT：立体定向身体放射治疗。

一些作者提出了单独使用MDT（包括手术或SABR）治疗寡转移性前列腺癌[29]。具体而言，16/17 （94%）患者通过转移灶切除术可降低PSA。此外，16例（94.1%）患者出现转移性复发，其中11例（64.7%）再次寡转移，适合重复进行MDT[30]。在一项针对 62 名患者的 II 期前瞻性随机试验中，MDT 的无雄激素剥夺治疗（ADT）生存期增加（监测组为中位 13 个月 [80% CI：12–17 个月];MDT 组为 21 个月 [80% CI：14–29 个月];风险比：0.60 [80% CI：0.40–0.90];对数等级 p = 0.11）;可以补充的是，这一结果可能被低估了，因为与MDT组相比，监测组有更多的格里森6，低T期，pN0病例。MDT耐受性良好，对生活质量没有影响[20]。具体而言，虽然只有来自监测组的男性因局部或症状进展而开始ADT，但每组的男性几乎相同数量因多转移进展而接受ADT。该观察结果表明，该研究的寡复发队列中存在两个不同的亚群：一个亚组患有寡转移性疾病，他们未来的转移定植受到MDT的影响，一个亚组患有多转移性疾病，无法检测到（寡视性多转移性疾病），并且无法单独从MDT中受益。这一概念强调了在这种情况下考虑检测方法的敏感性和特异性的重要性[15]。

因此，另一项前瞻性试验发现，约1/3的受试者在接受SABR治疗2年后仍无ADT，该试验未随机抽取，而是连续入组[20]。最后，一项针对30例患者（30.8%为前列腺癌）的回顾性研究也发现，寡转移性盆腔癌再复位是安全有效的[31]。

尽管MDT有望延缓全身治疗，但远处转移的进展似乎不受这种方法的控制[32]。在接受SABR的24例患者的病例系列中，平均PSA从SABR前的4.58ng /ml（范围：0.05-50.25）下降到SABR完成后的1.19ng/ml（范围：0.01-8.85），平均生化无进展生存期为17.6个月（范围：0.7-85.0）。尽管如此，在17例患者中，在平均16.2个月后通过影像学检查诊断出远处转移进展（范围：1.6-40.6）[32]。

一项观察性研究比较了ADT与放射学或外科MDT的结局，未检测到生存获益，但发现无复发生存期有所改善[33]。

II期随机ORIOLE研究发现，SABR治疗诱导全身免疫反应，并改善PFS结局（SABR未达到VS，仅观察5.8个月;风险比：0.30;95%CI：0.11-0.81;p = 0.002）和6个月时进展频率（SABR为19%，观察为61%;p = 0.005）[24]。这些结果支持在寡转移受试者中使用SABR来延迟ADT。

一项基于注册的前瞻性单臂观察性评估研究对实体癌（前列腺癌是最常见的类型）和寡转移酶患者进行的真实证据补充了II期试验的结果[34]。

总之，已经发表了有希望的经验，但必须记住，尚未发表具有OS主要终点的随机III期试验，并且SABR的整体临床效用仍未得到证实。最后，MDT的最佳治疗方案值得关注，但没有可用的标准。荷兰最近的一个研究小组报告称，尽管人们一致认为OMPC对所有转移瘤进行靶向治疗会延迟疾病的进一步传播，但对具体治疗方案的意见存在分歧[35]。

此外，定义临床上显着的结局对于未来的研究是必要的;加拿大泌尿肿瘤学会内部进行的一项调查发现，最低治愈率为11%，1年无ADT生存期可被认为具有临床意义[36]。

转移性原发性肿瘤的管理

在2018年之前，不建议对新诊断的前列腺癌进行局部前列腺照射，伴有远处转移;然而，尽管仍缺乏明确的证据，但根据一些有希望的研究，目前认为寡转移治疗前列腺治疗可改善结局[37]。在由 210 名患者组成的队列中，评估者¹⁸12例发现寡转移患者的结局显示，F-胆碱PET/CT显示，原发性肿瘤的预期治愈性治疗可能是有益的[37]。2018年，2项试验（STAMPEDE和HORRAD）收集的数据被汇总用于meta分析，比较了前列腺放疗与ADT相关疗效与单独使用ADT的效果[38-40]。虽然放疗未发现总体生存率改善，但前列腺放疗的效果因转移负担而异，骨转移少于5例的男性3年生存率提高了7%。为了正确理解结果，应该注意的是，随机化时的转移负荷是通过常规影像学检查（例如全身闪烁显像和CT或MRI）评估的[38，39]。根据2019年可获得的证据，2019年晚期前列腺癌共识会议的84%专家认为放疗是大多数新诊断的低容量/负荷转移性（M1）激素敏感性前列腺癌患者的首选局部治疗，而16%的专家更喜欢前列腺切除术[11，38-40]。

观察数据支持原发性肿瘤和骨转移的同步照射，生存结果有希望，毒性有限;中位随访46.5个月后，19/39例患者仍处于ADT状态，PSA水平检测不到，而中位34个月（范围：5.8-41）后停用ADT的患者未发生生化复发[41]。最后，一项回顾性研究纳入了176例前列腺癌患者，其中353个病变接受MDT治疗，发现未经治疗的原发性前列腺癌是OS的阴性预测因子[42]。在作者看来，需要进一步研究以了解转移环境中的原发性肿瘤治疗是否具有生存益处，以及这是否受到分子成像的影响。

结论

尽管寡转移性前列腺癌的概念在其生物学特征方面尚不完全清楚，并且其与治疗和预后的相关性也存在广泛争议，但目前的证据表明，3-5次转移的患者可能具有明显的预后和治疗特征[1，11]。由于对这种现象的不完全理解，寡转移酶的诊断没有共同的标准，使得临床试验结果的比较变得困难。尽管有这些局限性，但与全身治疗相比，原发性肿瘤和转移瘤的局部治疗（手术或SAPR）似乎可有效降低PSA值，并提供无复发生存获益和降低毒性[43]。相反，在这种情况下，全身治疗可以延迟，没有有害影响。尽管与ADT相比，MDT为放射学复发、二线全身治疗和去势抵抗性前列腺癌提供了更长的时间，但MDT的生存获益仍有待证明[24，33，34，36]。

未来展望

目前的临床研究正试图确定共享的诊断工具和参数，因为经典的成像技术被认为不足以识别低容量转移。此外，有必要使用新技术成像来指导SABR，SABR已被证明可以提高生存率[11-14，19-21]。

确定寡转移酶的诊断标准将有助于临床试验的设计和相关证据的获取。目前，关于在这种情况下进行原发性肿瘤治疗的证据很少，需要进一步调查。STAMPEDE和HORRAD的数据表明，原发肿瘤放疗可能对肿瘤负荷减轻的患者具有生存获益[38-40]。有必要证明低转移负荷患者将比全身治疗更好地受益于局部治疗，具有良好的疗效和降低的毒性。由于STOMP的结果表明，在这种情况下存在不同的亚群，因此有必要更深入地了解以确定符合MDT条件的患者。

摘要