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生理节律，也叫生物钟，是身体内的细胞呈现出的一个24小时的生物周期，操纵着我们生理机能每天的节律，从我们什么时候睡觉，到激素分泌的水平，甚至关系到我们的药理反应。生物钟的稳定对机体的健康非常重要，众所周知，轮班制工作者或者倒时差时，生理节律容易被打乱，进而损害身体健康，而从长远来看，生理节奏的紊乱是很多衰老相关疾病的危险因素，包括2型糖尿病、代谢综合征和某些癌症【1】。我们的生物钟是与周围环境同步的，而这种同步主要是由饮食的时间和受到光照的时间调节的。进食时间不规律是生物钟紊乱的一个重要诱因【2】。目前，光照与生物体生理节律之间的关系研究地较为较透彻，但是生物钟如何感知并应答饮食时间的机制尚处于未知，以至于为如何干预饮食不规律导致的生理节律紊乱带来了困难。 2019年4月25日，来自英国剑桥MRC分子生物学实验室的John S. O’Neill研究团队在 Cell 上发表题为Insulin/IGF-1 Drives PERIOD Synthesis to Entrain Circadian Rhythms with Feeding Time的文章，通过体外和体内实验，首次提出胰岛素作为第一信使，有助于让机体全身细胞感知进食时间，以调节生物节律。
以往报道表明餐后外周血糖和胰岛素的增加，均会影响生物钟相关基因的转录【3】，而本文的作者发现，只有胰岛素而非葡萄糖，可以快速诱导生物钟相关蛋白PER的表达，而PER蛋白作为细胞生物节律的重要成分，其丰度的改变足以重置分子生物钟时相。与此同时研究人员确定，在不同类型原代细胞、组织、类器官乃至小鼠体内，胰岛素的这一作用均存在。 随后，研究者为了研究胰岛素诱导生物钟基因的选择性，比较了胰岛素和其他生长因子，发现只有胰岛素样生长因子1（IGF-1）与胰岛素类似，可通过mTOR依赖的途径选择性地诱导PER蛋白的表达，而非其他节律相关蛋白如CRY，并且这种诱导作用是通过增加已存在的Per mRNA的翻译实现的，对于mRNA的转录并没有太大影响。 深入研究后，研究人员揭示了一个机体内与胰岛素选择性诱导PER同时发生并对其有促进作用的模型（如下图），该模型显示，进食后大量产生的循环胰岛素和IGF-1信号通过PI3K的激活和PTEN的抑制而激活了mTORC1通路，但是同时也减少了调节PER基因的miRNA的水平，从而同时促进PER蛋白的合成增加，进而促进了进食时间与生物钟之间联系的准确性，防止了其他条件激活TOR复合体时生物钟的错误重置。
有研究表明，在轮班制度下，当个体接受紊乱的时间线索时（如睡眠和进食规律相反），生物节律基因的表达频率将发生改变，导致生物体的时间记录受损，从而致病【4, 5】。本文的研究人员在小鼠休息时间给予其胰岛素，发现小鼠的正常生理节律被打乱，节律相关基因改变，昼夜不分。多方证明，暂时性的时间错乱在细胞和机体水平均降低了生理节律的稳定性和规律性。与此同时，多天的定时限定饮食可以重新改变机体的生理节律【6】，而研究人员发现抑制了胰岛素受体和IGF-1受体的小鼠，改变饮食规律后，其重编生理节律的能力明显下降。
综上所述，饮食时间足以决定机体每天休息-活动的周期和外周生物钟基因的表达节律，同时胰岛素和IGF-1信号对于生理节律适应饮食时间至关重要。 现代社会的各种压力给我们的健康和幸福带来了多种挑战，一些司空见惯的事情，如工作时间不固定、睡眠剥夺以及经常性倒时差，都扰乱了我们的生物钟，增加了疾病的发生率和严重性。而现在John S. O’Neill团队的研究为缓解生理节律紊乱带来的亚健康提供了新的解决方法——按时吃饭或者服用靶向胰岛素信号通路的药物。 原文链接： https:///10.1016/j.cell.2019.02.017 制版人：珂 参考文献 1. Reddy, A.B., and O’Neill, J.S. (2010). Healthy clocks, healthy body, healthy mind. Trends Cell Biol. 20, 36–44. 2. Damiola, F., Le Minh, N., Preitner, N., Kornmann, B., Fleury-Olela, F., and Schibler, U. (2000). Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus. Genes Dev. 14, 2950–2961. 3. Balsalobre, A., Brown, S.A., Marcacci, L., Tronche, F., Kellendonk, C., Reichardt, H.M., Schu¨ tz, G., and Schibler, U. (2000b). Resetting of circadian time in peripheral tissues by glucocorticoid signaling. Science 289, 2344–2347 4. Archer, S.N., Laing, E.E., Mo¨ ller-Levet, C.S., van der Veen, D.R., Bucca, G., Lazar, A.S., Santhi, N., Slak, A., Kabiljo, R., von Schantz, M., et al. (2014). Mistimed sleep disrupts circadian regulation of the human transcriptome. Proc.Natl. Acad. Sci. USA 111, E682–E691. 5. Lucassen, E.A., Coomans, C.P., van Putten, M., de Kreij, S.R., van Genugten, J.H.L.T., Sutorius, R.P.M., de Rooij, K.E., van der Velde, M., Verhoeve, S.L., Smit, J.W.A., et al. (2016). Environmental 24-hr Cycles Are Essential for Health. Curr. Biol. 26, 1843–1853. 6. Takasu, N.N., Kurosawa, G., Tokuda, I.T., Mochizuki, A., Todo, T., and Nakamura, W. (2012). Circadian regulation of food-anticipatory activity in molecular clock-deficient mice. PLoS ONE 7, e48892.
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