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蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH) 是一种危及生命的神经系统疾病，通常由颅内动脉瘤破裂引起。每年SAH占脑卒中的5%，其死亡率和长期致残率很高。大约20-30%的aSAH患者出现迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia, DCI）。DCI的危险因素包括血管痉挛、年龄偏大、aSAH临床和影像学分级较高、高颅压，以及急性脑积水等。虽然早期识别和及时治疗aSAH后脑血管痉挛，包括优化心脏输出量、解痉等是预防DCI的主要策略，但在临床上仍努力寻找新的疗法。考虑到DCI与血小板活化之间的关联，已有研究指出抗血小板治疗（anti-platelet therapy, APT）对改善DCI风险的潜在效益。来自美国的M. Harrison Snyder博士等通过荟萃分析的方法，探讨了服用抗血小板药物对aSAH患者DCI的影响，并将其结果发表在2022年7月的Journal of Neurosurgery杂志上。DOI: 10.3171/2021.7.JNS211239动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage, aSAH）患者致残率和死亡率潜在的可预防因素是迟发性脑缺血（DCI）。作者进行了一项荟萃分析，以评估抗血小板治疗（APT）对aSAH患者DCI的影响。 对Pubmed和MEDLINE数据库进行了系统回顾。研究纳入标准包括：1）aSAH患者数量≥ 5；2）接受/未接受APT治疗的aSAH进行过直接比较；3）报道过接受/未接受APT治疗的患者DCI、血管造影下或症状性血管痉挛。首要疗效终点为DCI。比较了有/无APT治疗的队列结果。使用Downs-Black清单评估偏差。整个队列包括来自15项研究的2039名患者。与未接受APT组相比，APT组的DCI发生率较低（汇总=15.9% vs 28.6% ; OR 0.47, p < 0.01）。APT队列的血管造影下血管痉挛率（汇总=51.6% vs 68.7% ; OR 0.46, p < 0.01）和症状性血管痉挛率（汇总=23.6% vs 37.7% ; OR 0.51, p=0.01）较低。APT队列的住院死亡率（汇总=1.7% vs 4.1% ; OR 0.53, P=0.01）和功能依赖率（汇总=21.0% vs 35.7% , OR 0.53, p < 0.01）也较低。两组的出血事件发生率相当。与未接受APT组相比，西洛他唑（cilostazol）单药治疗的亚组分析表明，西洛他唑队列的DCI发生率较低（汇总=10.6% vs 28.1% ; OR 0.31, p < 0.01）。手术治疗动脉瘤亚组分析表明，APT队列的DCI发生率较低（汇总=18.4% vs 33.9% ; OR 0.43, p=0.02）。
Fig. 1. （Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）研究选择过程的PRISMA流程图。 
Table 1. 接受/未接受APT治疗的aSAH患者研究的基线特征和随访时间。
Table 2. 接受/未接受APT治疗的aSAH患者研究的人口统计学和临床特征。
Table 3. 接受/未接受APT治疗的aSAH患者研究的影像学和临床结果。
Fig. 2. 比较DCI（A）、血管造影下血管痉挛（B）和症状性血管痉挛（C ）发生率的的森林图。
Fig. 3. 比较出血事件（A）、住院死亡率（B）和不良预后（C）发生率的森林图。
Fig. 4. 西洛他唑亚组比较DCI（A）、血管造影下血管痉挛（B）和症状性血管痉挛（C ）发生率的的森林图。
Fig. 5. 西洛他唑亚组比较出血事件（A）、住院死亡率（B）和不良预后（C）发生率的森林图。 抗血小板治疗与aSAH患者预后改善相关，而且不会增加出血事件的风险。特别是在接受手术治疗的动脉瘤患者恢复和服用西洛他唑的患者预后改善尤为明显。尽管研究异质性是该分析最显著的局限，但研究结果表明，抗血小板治疗值得在aSAH群体，特别是在随机对照试验中，探索。动脉狭窄伴脑血流量减少，以及随后的脑缺血被认为是aSAH患者迟发性神经功能恶化的主要原因。影响约70% aSAH患者的大血管痉挛与DCI之间缺乏令人信服的关联性，因此需要进一步找出DCI的其他病理原因。 发生aSAH后的几个小时到几天内会出现全身凝血状态（systemic coagulation）、纤溶级联障碍（fibrinolytic cascade impairment）和炎症激活。还观察到血小板聚集和血栓素A2代谢物的增强。这些事件被认为在脑血管系统中创造了一个促血栓形成的环境。与血管内皮障碍一起，这些机制可能促进微血栓的形成。在尸检研究中发现，微血栓的存在更与aSAH后脑梗死区域相关，而非血管痉挛或动脉瘤的位置。抗血小板治疗可用于减少aSAH诱导的促凝状态的影响，从而限制脑循环中的微血栓和微栓塞事件的发生。西洛他唑是一种选择性磷酸二酯酶III抑制剂，可激活细胞内环磷酸腺苷，从而抑制血小板聚集。它还通过抑制NF-κB介导的细胞因子诱导（例如白介素-6、肿瘤坏死因子-α）来发挥抗炎作用。西洛他唑增强血管内皮功能，诱导血管舒张，抑制血管平滑肌增殖。在急性缺血性脑卒中患者中，西洛他唑单药治疗可显著降低复发性缺血性脑卒中的风险（RR 0.66 [95% CI 0.54–0.81]）；而且与单一抗血小板治疗（阿司匹林或氯吡格雷）相比，新发的出血性脑卒中也显著降低（RR 0.36 [95% CI 0.21–0.61]）。因此，西洛他唑被认为是一种比单一抗血小板治疗更有效、更安全的急性缺血性脑卒中预防药物。本研究对西洛他唑单药治疗与未接受ATP组相比较发现，西洛他唑组的预后有所改善。与接受/未接受ATP的主要分析相比，西洛他唑组分析的研究异质性显著降低。西洛他唑的抗炎、抗血栓形成和血管麻痹效应可能作用于DCI中涉及的多个途径，从而产生治疗效果。然而纳入的西洛他唑研究仅限于来自日本的aSAH患者，他们可能存在不同的脑血管疾病遗传和环境风险因素。在未来需要更多的来自非日本人群的研究，以进一步评估西洛他唑作为aSAH患者潜在的神经保护剂。
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