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2013年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家罗思曼、谢克曼以及德国科学家祖德霍夫，以表彰他们发现细胞的囊泡运输调控机制。美国抗衰老医学研究会主席Klatz博士称：“外泌体是干细胞技术的下一个发展方向”。 那么，人们面临衰老时，干细胞外泌体正在发挥着怎么样的作用？科学家们又是如何利用干细胞外泌体来对抗衰老？ 本期向大家介绍一项重要的专题外泌体与脱发生发。 中国人严重的脱发问题 iiMedia Research(艾媒咨询)数据显示,2019年中国约有2.5亿脱发人群,女性群体接近1亿人,并且脱发群体的年轻化趋势明显,有60%的人在25岁就出现脱发现象。 另据丁香园&健康报社《2020国民健康洞察报告》显示，国民健康TOP10中，脱发问题占比例27%，事实证明脱发危机已经来临，在高强度的社会竞争压力下，国民的健康困扰频频产生。世界卫生组织调查显示，约2亿中国人受脱发问题困扰，平均每6个中国人中就有1个脱发。与父辈相比，如今年轻人脱发的平均年龄提早了15至20年。 “脱发脱到只剩三千根，才体会到什么是三千烦恼丝”如今防脱护发，已经成为当下年轻人生活中的“头”等大事。生发液、生发仪、按摩梳各种护理方式层出不迭，脱发药物治疗市场和植发市场也呈现出高速发展。
令人发量稀疏的脱发症 毛发存在的最大功能，就是保护和保温表皮，不过演变至今，这两项功能已被衣服取代，让毛发成为人外在管理的其中一项装饰品，所以大家对于发量、发质及颜色都非常的在意，因为会影响给人的印象。 而脱发症指的是，因荷尔蒙（雄性激素）或其他疾病所引起的局部或全身的广泛性毛发过度脱落，这样的情形有可能是短暂性出现，又或是永久性的掉髪，而且男性跟女性都可能会发生。 通常引发秃发症的原因，最大因素可能是来自家族的遗传，第二大常见原因则为雄性荷尔蒙过度旺盛所引起，其余像是过度劳累的生活、不适当的头皮保养、生产等都是常见的原因之一。 让毛发再次生长的3种疗法 在网络上也流传着许多的生发偏方，像是在头皮上涂抹生姜、洋葱，或是在洗头发的时候加醋等，都能促进毛发生长，达到天然护发的作用。但其实以上的做法反而会带给头皮毛囊的过度刺激，让掉发的情形更加的严重。 1. 口服药物 目前在治疗雄性脱发用药主要功能是去抑制雄性荷尔蒙的代谢产物，叫做二氢睪固酮（Dihydroxytestosterone,DHT)，以免它会去攻击毛囊，导致提早萎缩而无法生长毛发。 2. 生发水 生发水是作用在毛囊处于生长期的时候，提供毛囊营养物质，达到滋养、活化、修复的作用，以至于让头发可以长得强壮，减缓衰退期，藉此达到预防落发的作用。 3. 植发手术 我们的头皮上布满着毛囊，而每个毛囊里都有一根细胞，所以植发手术的进行，就是在毛发密布的地方，取出毛囊去种在掉发严重的区域，然后分散种植，这样当毛发生发出来时，看起来就不会觉得有稀疏的样子。 外泌体（Exosome）促进毛囊生长，解决脱发难题 与传统中药技术和医药类产品不同的是，干细胞外泌体技术是从细胞层面入手，毛囊干细胞根源靶向干预，从而全面滋养头皮层。 迄今为止，FDA批准的生发药品仅有非那雄胺（Finasteride，1992）和米诺地尔（Minoxidil，1996）。对这两种小分子药物能够促进生发的发现属于偶然，其长期使用的副作用也是不可忽视的。因此，针对脱发的研究和产品开发一直是热点话题，尤其是针对毛囊细胞的研究。 目前再生医学的研究中，不管是动物还是人体实验上，发现干细胞确实可以达到改善秃发的情形。 目前科学家发现，从骨髓、脂肪，或是脐带取得间充质干细胞后，经过实验后，发现透过干细胞、干细胞衍生物（细胞因子）、外泌体等 3 种途径，来达到毛囊修复、再生的作用。 脱发,越早治疗效果越好。在脱发治疗中使用可使头发快速生长的“生长因子”的物质。生长因子(growth factor)是细胞分裂时使用的信号传达物质，受损或非正常细胞在向邻边正常细胞传达细胞分裂信号时使用的蛋白质。头发通过毛根的持续细胞分裂而成长,如果将生长因子涂在脱发部位,可促进毛根的细胞分裂,加快毛根生长速度,修复再生受损细胞。 所谓"干细胞外泌体"是指不用干细胞也能实现其效果的新概念物质。干细胞外泌体是一种30~150纳米的天然传导体,具有较强的渗透力和吸收力,能将有效成分传递给周围的其他细胞,赋予其生机和活力。 干细胞外泌体中含有促进毛囊生长的 IGF-1(Insulin-like growth factor-1), HGF(Hepatocyte growth factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), BFGF(basic Fibroblast Growth Factor) 等生长因子。 据韩国、日本和美国等多家干细胞研究中心表明干细胞外泌体对头发再生及增加毛发粗细有效。12周内每周一次的干细胞外泌体处理在头皮上的临床论文显示,与对照群相比,同一面积内头发密度增加16.4%,毛发厚度从57.5um增加到64um,增加11%。 成果：外泌体促进毛发生长 2020年9月《科学》杂志的子刊Science Advances报道了一项外泌体毛发再生的研究成果。从细胞，细胞外泌体，及外泌体中的功能miRNA三个层面展开研究，证明了miRNA-218-5p在促进毛囊生长中的作用。
图注：论文通讯作者程柯教授 健康毛囊会不断经历生长期，退化期和休止期的循环，脱发区域的毛囊在数目上并没有变化，而是发生萎缩，停滞在休止期或者退化期。毛囊乳头细胞的迁徙，聚集和旁分泌效应对于毛囊再次进入生长期至关重要。研究人员发现三维培养的毛囊乳头细胞球（3D sphere）相较于单层培养的毛囊乳头细胞，能更好地促进毛囊中的β-catenin和CD133的表达。这两种蛋白的表达与毛囊干细胞的功能以及毛囊的再生息息相关。与之形成对比的是，商品药米诺地尔（Rogaine®）则主要通过促进血液循环和细胞增殖（ki67）来改善毛囊的微环境。
图. 商品药米诺地尔和毛囊乳头细胞治疗后皮肤毛囊的β-catenin，CD133以及Ki67的表达情况。 毛囊乳头细胞球被包覆在角蛋白水凝胶中注入小鼠单侧皮肤，治疗15天后,小鼠背部达到90%的毛发覆盖率，而米诺地尔组的小鼠治疗侧的皮肤达到40%的毛发覆盖率，非治疗侧的皮肤仅有不足20%的毛发覆盖率。说明毛囊乳头细胞球不仅有效促进了注射区域的毛囊生长，而且改变了毛囊微环境，其分泌的因子促进了周围毛囊的生长。
图.单层培养的毛囊乳头细胞（A,B）以及毛囊乳头细胞球(C,D)。细胞球包裹在角蛋白水凝胶中注射(E,F)。
图.治疗后不同天数小鼠的毛发覆盖率。从左到右：PBS，米诺地尔，角蛋白，细胞球（PBS中注射）以及细胞球（角蛋白凝胶中注射）。 自体细胞疗法虽然有效，但是存在生产周期久，且昂贵费时等缺点。研究人员进一步对单层毛囊乳头细胞和毛囊乳头细胞球分泌的外泌体进行了对比，发现毛囊乳头细胞球来源的外泌体相较于单层培养的细胞的外泌体，高表达bFGF和miR-218-5p。其中，miR-218-5p可以抑制SFRP2蛋白的表达，进而激活Wnt/β-catenin细胞通路。研究人员进一步注射了miR-218-5p的化学类似物和抑制剂，证实了这种miRNA在毛发成长中的充分和必要的作用。程柯教授团队下一步计划在探索miR-218-5p作用机制的同时，积极寻求外泌体和miRNA产品在生发领域的临床转化。
图.细胞球外泌体对毛囊生长的促进机制 小结： 这项研究主要有两个成果： 一是，发现了3D培养的、毛乳头细胞（DPs）的外泌体能够使毛发再生； 二是，从外泌体中筛选出了效果最好的一种miRNA分子——miR-218-5p，或可将其用于开发治疗脱发的药物。 干细胞外泌体（exosome）治疗的优点：1）- 从根本上解决脱发的原因（修复再生毛发细胞，促进毛根细胞分裂，促进毛发生长） 2）- 非手术治疗，没有创伤，恢复快不影响日常生活 3）- 不需要服用任何药物（改善脱发的处方药物等），减少药物给肾脏，肝脏带来的副作用 4）- 维持的效果比较长 干细胞外泌体成为治疗脱发问题的一种新概念的治疗方式，为受脱发折磨的人带来了新的希望。 参考文献：Shiqi Hu, ZhenhuaLi, Halle Lutz, Ke Huang, Teng Su, Jhon Cores, Phuong-Uyen Cao Dinh, Ke Cheng.Dermal exosomes containing miR-218-5p promote hair regeneration by regulatingβ-catenin signaling. Science Advances 24 Jul 2020, 6: eaba1685 |
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