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静下心来 潜心研究 我们将走的更远
撰文：南山小仙 修订：步步先生 来源：干细胞者说 某日清晨，小仙和女儿逗逗有这么一段有趣的对话： 逗逗：妈妈，妈妈，你看浴室地板上都是你的头发。 小仙：妈妈掉头发怎么办？ 逗逗：年纪大了都会掉头发，这是没有办法的。 小仙：你居然这样说，令为娘我很是伤心啊！ 逗逗：你不是常说干细胞是种子吗？你让它长出头发不就可以了！ 在激素作用下，头发情不自禁就脱落了 不知何时，小仙突然发现自己开始脱发。刚开始是每次梳头、洗头都掉一小撮头发，然后过了2-3个月，小仙惊恐的发现刘海处已经有大片裸露的白色头皮，而且没有和之前一样有细细的绒毛再长出来。 我想，脱发是任何一个妹纸都觉得非常恐怖的问题。 按照我们理科生一贯思维：查文献，问步步，先弄清头发的生长规律，然后找各种方法进行安全性和有效性对比，最后设计安全有效，便于实施的方案。 1 熟悉毛发的工作规律 我们首先得先了解毛发的工作规律… 毛囊是生产毛发的工厂。发根部的毛乳头细胞一发出指令，毛母细胞便开始重复分裂，积聚角质蛋白后角化堆积出毛发。每一根头发不会无休止的无限生长，而是有一个生长周期。 正常头发的生长周期包括生长期 (Anagen phase)、退行期 (Catagen phase) 和休止期(Telogen phase) 三个阶段。 正常头发的生长周期 生长期持续2-6年，是头发生成的关键阶段。此时毛母细胞处于高度活跃分裂的状态，但又特别敏感。内分泌失调、激素分泌旺盛、压力、用药、烧伤、创伤、疾病以及营养不良等都可能中止头发正常生长。 在退行期，会有小于1%的毛囊干细胞停止工作(生长)，一般持续1-2周左右。这个时期，细胞分裂减缓，发根缩小，头发逐步脱离发根向头皮上层移动。 在休止期，约10%左右的干细胞休息了(休止)。时间大概在5-6周左右，这期间头发会自动脱落。 在休息充足后，干细胞会重新回到生成长期，然后开始新一轮循环。 健康成人总共约有10万根头发，其中大部分头发处在生长期。正常情况下，健康成人大约平均每天会自然脱落 50-100 根头发都属于正常。 小仙的画外音：小仙当时基本每次洗头都数脱落的头发，次次都是150根以上啊，痛哭流涕，我的秀发啊！ 2 熟悉脱发的典型类型 知其然，更要知其所以然。从广义上说，人类脱发典型的就有以下这几种，请看脱发家族四兄弟： 1.老大叫：雄激素脱发（地中海式脱发） 雄性秃发又被称作溢脂性脱发 (Seborrheic alopecia)，这类情况，一般是祖传的地中海式发型。顾名思义，也是男士最常见的脱发。这主要是因为，雄激素中的睾酮升级成二氢睾酮，就给毛囊下命令：下班！ 于是毛囊就开始萎缩，从一个毛囊中有3-4根健康头发，逐渐萎缩到1-2根，甚至只有绒毛。女性也可能因雄性激素引起 “谢顶”，但多从头顶中心向两边过渡性稀疏，头皮毛囊萎缩，整体发量减少。口服药非那雄胺和度他雄胺特可降低二氢睾酮的浓度，减少掉发。 2. 老二叫：斑秃（鬼剃头） 斑秃的出现总是很突然，没有规律，俗称“鬼剃头”。这主要与遗传、自身免疫、内分泌失调有关，这种感觉就像那区域的干细胞突然被辞退！ 不过呢，很多时候如果调整了作息，调整免疫和内分泌，慢慢会恢复的（大概需要6个月时间吧）。 3. 老三叫：休止期脱发 因各种刺激因素，使处于休止期的毛囊数量增加，导致后面一段时间脱发量增多，这便是休止期脱发。比如产后脱发就是很典型的一种情况，因为孕期雌激素太高，毛囊生长期得以延长，进入休止期的时间推迟。生孩子后，雌激素分泌正常，毛囊干细胞却累趴了，然后集体休息一段时间。 因此，产后脱发也是一个普遍现象，大部分也会跟着身体情况慢慢恢复，休息够了，就应该上班工作啦。 4. 老四叫：生长期脱发 天有不测风云，人有旦夕祸福。毛囊受到抗肿瘤药物或毒性物质打击，会造成快速脱发。 比如化疗。突然让毛囊干细胞彻底停止工作了，于是造成头发大量脱落，基本这种情况就和满头秀发说永别了。 小仙的画外音：一句话，所有的脱发都和毛囊干细胞是否正常工作有关。于是，小仙决定把毛囊干细胞彻底研究研究，知己知彼才能百战百胜。 3 到底什么是毛囊干细胞 现在，我们正式聊一聊大家心心念念的毛囊干细胞。 所谓毛囊干细胞（hair follicle stem cells，HFSC）者，乃是毛囊中的原始细胞，属于成体干细胞的一种。人的头发和体毛都是从毛囊中生长出来的。不过，负责生发的毛囊干细胞通常处在休眠状态，但会在新一轮生发周期中迅速活化分裂。当相邻部位受到损伤后，毛囊干细胞可从原定位的隆突部中迁出并参与损伤部位修复。 毛囊干细胞 毛囊是毛发的基本单位，而毛发是由毛囊内的细胞生长分化而来。每根毛囊里面住着一群毛囊干细胞，提供新的细胞给生长中的毛囊。毛囊干细胞也可以分化为皮脂腺，产生皮肤所需要的油脂。 毛囊干细胞定植在毛囊隆突部位，具有干细胞的特性，包括多向分化潜能、潜在的高增殖能力和保持细胞静止的能力。在毛囊的隆突区有一个干细胞池，是角质形成细胞、黑素细胞和间质真皮细胞的干细胞库。因此，毛囊干细胞在毛囊的每一个增殖循环中均发挥重要作用。 毛囊干细胞比起其他器官的干细胞更为容易取得。在我们拔下来的毛发当中，很有可能含有毛囊干细胞，如果掌握毛囊干细胞体外培养的技术，就可以进行大量的培养。 4 如何分离和鉴定毛囊干细胞
酶消化法制备毛囊干细胞 跟大家聊完了毛囊和毛囊干细胞的基本知识，接着就要再说一下如何获得这些可能存在的毛囊干细胞。 一、从毛囊干细胞的分离制备方法说起 一般传统的思路：酶消化全培养法和组织贴块法。但这种方法获得是混合细胞，一家子啥都有，只要能长起来。我们要的是比较纯的毛囊干细胞。于是，根据贴壁能力和贴壁速度不同，科研人员又发明了差速贴壁法进一步纯化细胞。再后来，利用毛囊干细胞的特异性标志物，科研人员又发明了免疫磁珠法和流式分选法，这个方法最关键的就是寻觅特异性标志物，你无我有，你有我全，你全我精。 于是，毛囊干细胞的大概分离制备方法出炉了，如下图。
毛囊干细胞制备方法汇总 二、毛囊干细胞的鉴定和分选标记物 制备好细胞了，那如何知道是不是你想要的毛囊干细胞呢？需要鉴定！同其他干细胞一样，毛囊干细胞的标记物分两类。位于细胞质和细胞核的标记物，主要用于细胞的鉴定；位于细胞膜表面的标记物主要用于干细胞的鉴定和分选。 已有许多学者根据毛囊干细胞标记物, 采用流式细胞术和免疫磁珠等方法获取了一定纯度的毛囊干细胞并成功进行了体外培养。 毛囊干细胞的一些Makers
5 毛囊干细胞的应用设想 毛发是由毛囊隆突区的毛囊干细胞分化而来的。在这个分化过程中，毛囊干细胞自然会受到一些周边环境中信号的调节，进而影响毛发的发育或再生。所以说，如果要想改善脱发，生发育发，毛囊干细胞是关键。 小仙认为，如果要以毛囊干细胞技术为核心改善脱发，从技术层面分析，有以下几种可能的产品/技术/项目的设想： 临床研究设想一： 毛囊干细胞移植。从头发浓密处采集小块皮肤（如后脑勺），分离制备出毛囊干细胞，再将毛囊干细胞通过局部移植，接种到脱发部位（移植方法有小室法、细胞混合注射法等），促进受损毛囊的修复，减少脱发。 临床研究设想二： 毛囊干细胞外泌体注射。从毛囊干细胞的培养上清液中分离外泌体，用于注射/微针到脱发部位，改善脱发，促进新生头发生长。
有报道宣称，间充质干细胞的分泌蛋白可促进皮肤再生修复及毛发再生，各种来源（脐带、骨髓、脂肪等）的MSCs的条件培养基(conditioned medium, CM)富含各种细胞生长因子和外泌体，具有促进毛发生长作用，并能促进自毛囊中存在的毛乳头细胞(DPC)和人上皮角质形成细胞(HEK)的增殖。 从毛囊干细胞的条件培养基分离的外泌体，效果可能更佳。 临床研究设想三： 毛囊单位移植法。结合组织工程，将毛囊干细胞和毛乳头细胞（DPC），接种到脱细胞基质中，组成“再生毛囊原基”，构建双层组织工程皮肤，移植到脱发头皮中，促进成熟毛囊形成。 这个设想也有前人尝试过。日本理化所的Takashi Tsuji 团队，将小鼠毛囊中的 “上皮干细胞（毛囊干细胞）” 和 “间充质干细胞(毛乳头细胞)” 分离出来后体外培养成 “再生毛囊原基”。培养出的原基组织移植到裸鼠的后背，成功长出了毛发。这一惊世成果已发表在2012年的《Scientific Reports》上。最牛之处在于，这些毛发不是移植过来的，是他们通过毛囊干细胞技术造出来的。 6 关于资生堂的"毛囊干细胞”技术 谈到日本的毛囊干细胞技术，就不得不说一下日本资生堂。通常，大家都把日本资生堂的技术叫毛囊干细胞技术，这是错误的。其实并不是真正意义的干细胞技术，而且也不是日本自主研发的。这项技术是加拿大公司Replicel公司的。官网称之为DSC Cell Therapy （DSC细胞疗法）或者RCH-01技术。RCH-01是一种用从毛囊中分离出来的真皮鞘杯细胞（DSC）来治疗雄性脱发的的自体细胞疗法。从患者的后枕部分离真皮鞘杯细胞，然后体外扩增这些细胞，并重新注射入患者的脱发部位。对轻微脱发有一定的功效，对，毛囊没有闭合的，毛囊已经闭合的就没有效果了。
在这提醒的是，虽然有一定效果，但日本的RCH-01目前并没有上市，不要上当受骗。 7 毛囊干细胞技术的挑战和展望 如果能在体外能够建立真正模拟体内毛囊生长的环境的培养体系，维持毛乳头细胞和毛囊干细胞的生物学特性， 那么实现体外重建成熟毛囊并产生的毛发、皮脂腺是大有希望的。 不论哪种方法，都是寄托了无数人梦想毛发再生的技术，希望能早一天进入临床实践。前途光明曲折，一切静待技术发展。 参考资料（太多，略）
南山小仙科普： — END —
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