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2013年诺贝尔生理学或医学奖颁给了美国科学家罗思曼、谢克曼以及德国科学家祖德霍夫，以表彰他们发现细胞的囊泡运输调控机制。美国抗衰老医学研究会主席Klatz博士称：“外泌体是干细胞技术的下一个发展方向”。 那么，人们面临衰老时，干细胞外泌体正在发挥着怎么样的作用？科学家们又是如何利用干细胞外泌体来对抗衰老以及产生的相关疾病？ 本期向大家介绍一项重要的专题：抗衰老系列八 | 外泌体在牛皮癣皮肤病治疗领域发挥的重要作用 摘要 ThHATreg细胞失衡是银屑病（牛皮癣）发病机制中被普遍认可的免疫发病机制之一。间充质干细胞(MSC)可抑制Thl7细胞的增殖分化，诱导Treg细胞增殖。MSC分泌的外泌体是MSC进行细胞间信息交流与物质转运的重要载体。研究发现,MSC源性外泌体有与MSC类似的免疫调节作用，可抑制Thl7细胞增殖，诱导Treg细胞分化。近年来许多研究表明，银屑病患者骨髓及皮损处皮肤MSC的异常与银屑病的发生有关，但其机制尚不清楚。本文阐述正常MSC及其外泌体对维持Thl7/Treg平衡的作用，为治疗银屑病患者骨髓及皮损处皮肤MSC异常是如何参与到银屑病的发病提供方法和思路。
2004年，在欧洲最大生物科技公司Serono的赞助下，来自世界各地的银屑病患者和非银屑病患者代表组成了国际银屑病理事会，并在同年7月的会议上一致通过：把今后每年的10月29日定为“世界银屑病日”(World Psoriasis Day，简称WPD)。 银屑病的严重危害 银屑病俗称“牛皮癣”，是一种常见的慢性、全身性、炎症性皮肤病，分为寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型四种。银屑病在人群中的发病率为0.1% ~ 3%。世界各地该病的发病率不同，这与种族、地理位置、环境等因素有关系。该病发病率高，易复发，病程较长，以侵犯青壮年为主，对患者身体健康和精神情绪均造成较大影响。尽管银屑病以皮肤病变表现为主，同时它也是一种系统性疾病，影响着患者身体的其他器官及心理健康。银屑病在我国发病率约为0.47%，患者人数超过650万，约30%银屑病患者病情已发展至中重度。 长期以来，大众对于银屑病的了解更多源于它对患者形象的影响和自信的打击，但事实上，在医生眼中它的难缠之处除了本身的特性外，还有共患病对患者身体的危害。
银屑病的发病机制 传统认为,Thl/Th2失衡是银屑病发病的重要机制，但随着对Thl7细胞研究的深入，发现Thl7/Treg失衡在银屑病的发病中起更重要的作用:有研究表明,与正常人相比，银屑病患者外周血及皮损处Thl细胞数量增加但不显著，Th2细胞数量无明显差异，Thl7数量增加并且差异显著，Treg细胞数量显著减少。Thl7是主要的炎症细胞，而Treg细胞是主要的抗炎细胞,这两者的数量及功能失衡可能是导致银屑病发生的重要通路。
Th 17在银屑病患者中主要通过分泌致炎因子而发挥免疫炎性作用。Thl7细胞可分泌白细胞介素17(IL-17)、IL-21 JL-22及IL-26等"其中对银屑病的发生发展起主要调节作用的是IL-17JL-22O IL-17可激活角质形成细胞并促进其增殖，还可激活角质形成细胞上的IL-17受体.与Thl及Th2分泌的细胞因子协作导致银屑病的发生，通过促进炎性因子如趋化因子、抗菌肽的产生及激活炎症皮 肤中的其他免疫细胞放大炎症反应“，还可通过直接或间接途径正反馈驱动Thl7细胞激活 IL-22也可调节角质形成细胞增殖和表皮增生并抑制角质形成细胞凋亡，诱导抗菌肽的产生。 MSC 对 Thl 7/Treg 的调节 MSC最初在骨髓中发现，具有成纤维细胞的形态"，是一种具有自我更新及多向分化潜能的干细胞"皿,来源广泛，可源于骨髓、脂肪、胎盘、皮肤、牙髓、脐带血、羊水、滑膜及乳汁。MSC可促进损伤组织再生，具有很强的免疫调 节能力，可抑制T细胞的增殖分化，抑制树突细胞成熟，影响B细胞活性及增殖，抑制NK细胞增殖，诱导Treg细胞增殖分化，将人的MSC与各种免疫细胞共培养，发现MSC可调节免疫细胞分泌的细胞因子调节Treg细胞增殖，MSC与CD4-T细胞共培养可抑制Th17的增殖分化，促进Treg细胞增殖。用MSC治疗系统性红斑狼疮、哮喘、肝纤维化、高血压等与Thl7/Treg比例失衡相关疾病的小鼠模型发现，其相关临床症状可得到缓解，机制与抑制Thl7细胞增殖分化、促进Treg细胞增殖有关。Kim等使用人脐带MSC治疗银屑病小鼠模型发现，其临床症状得到缓解，且外周血及皮损局部IL-17表达降低。Campanati等发现，银屑病皮损皮肤MSC与正常人及非皮损区皮肤MSC相比，Thl7、Thl等相关致炎因子如IL-6、IL-8、IL-17F、IL-17C、IL-17RA、IL-23A 等呈高表达，这些致炎因子可激活并促进T细胞增殖。 外泌体对 Thl7/Treg 的调节 外泌体是胞外膜泡中直径30 ~ 100 nm的小泡,外泌体内含来源于母细胞的蛋白质、mRNA、微小RNA、脂质，可特异性表达CD9、CD81、CD63。外泌体来源广泛，可产生于各种细胞包括树突细胞、T细胞、B细胞、巨噬细胞、MSC、肿瘤细胞，还广泛存在于血浆、尿液、乳汁中。不同来源的外泌体功能不同。 MSC对免疫的调节作用机制尚不清楚,但近年来许多研究表明,MSC的免疫调节作用与其旁分泌作用有关,外泌体被认为是由MSC分泌与目标组织细胞之间进行物质交流及信息传递的主要载体。Du等将MSC、MSC外泌体分别与PBMC共培养，发现与对照组相比，实验组Treg细胞比例均增加，但MSC组比MSC外泌体组增加更显著。Zhang等用干扰素y、TGF-B刺激MSC,发现在不同刺激下MSC可分泌含不同量TGF-p、ID0的MSC-ex,将MSC-ex与PBMC共培养发现，含TGF-3JD0高的MSC-ex促进PBMC向Treg分化更明显。 可见MSC的免疫调节功能可部分通过MSC-外泌体实现，且MSC外泌体含有的各种细胞因子可作为整体协同作用。研究发现，MSC外泌体调节Thl7/Treg平衡有与MSC类似的作用，可使T细胞分化为Thl7细胞的潜能下降，促进Treg 细胞增殖，使其在外周血中比例升高，且这种作用与MSC外泌体呈剂量依赖性。MSC可通过分泌TGF-B、前列腺素E2、IL-10、JDO等细胞因子来调节Treg细胞,然而这些细胞因子不能单独解释MSC对Treg细胞的调节作用，可能作为整体共同起作用。 MSC外泌体中含有约200多种蛋白质，被认为是一种比较可靠的免疫调节细胞因子的载体。Zhang 等在 MSC-ex 中检测到 TGF-0、IFN-y、IDO JL-10 等 细胞因子，这些细胞因子可调节Treg使其数量增多，且对Thl7有抑制作用"如。另外,MSC外泌体还可上调抗炎介质IL-10的相关基因，从而间接调节Treg细胞。 展望 Thl7/Treg比例失衡对银屑病的发生有着重要的作用。MSC作为一种具有自我更新及多向分化潜能的细胞，可促进损伤组织修复.调节机体免疫功能。MSC可通过分泌各种细胞因子及胞外囊泡对Thl7ATreg起调节作用，而外泌体作为胞外囊泡中的代表，可能是MSC调节Thl7/Treg的重要方式之一。
此次研究的宗旨是探究干细胞外泌体具体临床作用，研发出可以治疗特异性皮炎、牛皮癣（银屑病）等广泛炎症性皮肤疾病新药，重点是研究干细胞外泌体如何再生或修复受损的皮肤以及皮肤屏障。 研究团队利用干细胞外泌体对皮肤屏障严重受损的小鼠进行治疗，观察小鼠的皮肤变化状态。结果证明干细胞外泌体可以再生皮肤且强化皮肤屏障，具有卓越的抗炎即再生效果，且没有其他副作用。这表明了，干细胞外泌体或将能够成为一种治疗牛皮癣、特异性皮炎等广泛炎症性皮肤疾病的有效且安全可靠的治疗物质。
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