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9月3日，中国国家药监局最新公示，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）已正式获批。瑞基奥仑赛注射液此次获批的适应症为：用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）。瑞基奥仑赛注射液是中国第二款获批的CAR-T产品，也是中国首款1类生物制品的CAR-T产品。 瑞基奥仑赛注射液（曾用名：瑞基仑赛注射液）是药明巨诺开发的的一款抗CD19的CAR-T产品，拟用于治疗各类B细胞恶性肿瘤，它也是药明巨诺的核心候选产品。CD19是B细胞表面表达的特异性抗原。由于B细胞及其前体细胞突变导致的疾病，且大多肿瘤细胞同样表达CD19，这使CD19成为新药开发的热门靶标。 公开资料显示，瑞基奥仑赛注射液的T细胞表达的CAR，与CD19的胞外域结合之后，可致使CAR的胞内域促进T细胞扩增，并触发效应功能以清除肿瘤细胞。 目前全球已有6款CAR-T产品上市，除靶向BCMA的Abecma之外，其余均靶向CD19。 热潮之下，针对CAR-T细胞疗法的研究还在持续加大火候。据新浪医药不完全统计，除了国内已经上市的阿基仑赛和瑞基奥仑赛，还有近40款CAR-T疗法正在研发。其中，诺华的Kymriah在国内已经进入三期临床，合源生物、传奇生物、科济生物等企业也进入了临床中期。统计发现，这些药的靶点主要布局在CD19上，其次为BCMA。此外，新潮之下的双靶点CAR-T疗法也成企业竞相追捧的“黄金赛道”。 01 什么是CAR-T细胞疗法 所谓CAR-T疗法，全称是嵌合抗原受体T细胞疗法，是指通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T淋巴细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。CAR-T 细胞疗法可能会改变癌症的治疗方式，并且在治疗血液癌症中的有限使用是成功的。此次CAR-T收款产品的获批，带给业内一个非常好的信号，未来在肿瘤治疗领域，特别是血液癌症的治疗将取得巨大的成功。 目前国外已有五款CAR-T细胞免疫疗法获批上市，分别是百时美施贵宝（BMS）的Liso-cel、吉利德子公司Kite的Tecartus和Yescarta（即复星凯特获批的CAR-T产品），诺华的Kymriah以及百时美施贵宝（BMS）和Bluebird共同研发的Abecma，其中前四个均靶点CD-19，最后一个靶点BCMA。
02 我国细胞疗法发展将驶入快车道 国内首个CAR-T产品的获批，极大振奋了细胞治疗产业参与者的信心，相信有了第一个产品的上市，在接下来的产品评审上也会加快步伐。如今，不仅是在国际还是国内，CAR-T细胞疗法也将成为主流，并在全世界范围内竞争加剧。根据近期的《Nature Reviews Drug Discovery》报告，全球共计有2073种在研的活细胞治疗药物，其中，CAR-T细胞疗法仍是主流，新增的临床管线达到299条，新增幅度达35%，在免疫细胞疗法中独占鳌头。 据弗若斯特沙利文分析，中国CAR-T疗法的市场规模将由2021年的2亿人民币增长至53亿人民币，并于2030年增长到289亿人民币。 03 现货型CAR iPS-T细胞疗法近年来癌症免疫治疗方面的重大进展为癌症治疗带来了新的希望，有望成为未来治疗癌症重要的方向。其中，利用表达嵌合抗原受体的T细胞（CAR-T细胞）进行的T细胞过继性治疗更是取得了激动人心的革命性突破，在2013年即被Science评为当年十大科学进展之首。 CAR-T细胞疗法有可能从根本上真正实现癌症的完全缓解，将成为未来癌症治疗的主攻方向。然而，要实现CAR-T细胞在癌症治疗上广泛的临床应用，仍然有两大关键问题需要解决。 首先，目前的CAR-T细胞疗法主要采用病人自体来源的T细胞，体外扩增数量有限，很难适用于规模化治疗，难以满足广大癌症患者的需求；尤其随着CAR-T细胞的研究深入，对T细胞的基因改造的要求越来越高，传统的基因修饰方法在T细胞体外培养系统中的应用无法满足以上对于T细胞改造的复杂性、稳定性、精确性的需求。 针对如何大量制备CAR-T细胞的问题，诱导多能干细胞技术（iPS技术）提供了新的解决途径，使得在体外制备大量CAR-T细胞成为了可能。所以通过iPSC 制备CAR-T细胞具有以下无可比拟的优势： 1）iPSC无限的自我更新能力从根本上解决CAR-T细胞来源问题，为整个领域开辟新的途径； 2）结合CRISPR基因编辑技术，在iPSC上可进行精确修饰和改造，在诱导干细胞上定点敲入（knock in）CAR安全性和稳定性更好。一方面，避免了传统方法中外源基因随机插入增加致癌风险等问题；另外，定点敲入相比传统的病毒导入方式, CAR在T细胞上表达更均一，CAR-T细胞耗竭与失能变慢，有更好的抗肿瘤潜能； 3）iPSC分化来源的CAR-T细胞更年轻，在体内增殖、存活具有较大优势，可实现良好的治疗效果。因此，这个新平台有望解决CAR-T细胞治疗的细胞来源问题，代表着下一代的CAR-T细胞治疗技术，是未来CAR-T细胞治疗癌症研究的重要的方向之一。 免疫细胞抗肿瘤治疗技术的飞速发展，为临床恶性肿瘤的治疗和新型药物的研发提供了更多创新性的思路，也为人类向实现治愈肿瘤这一终极目标又迈进了坚实的一步。而iPSC技术的发展，必将更有助于促进基于免疫细胞开发的新型抗肿瘤治疗产品向着大规模产业化的方向发展，使其摆脱当面个体化治疗的局限性，有望在将来，推动细胞治疗性产品的设计、开发、制备及应用向化学药和生物大分子药物的产业模式发展，更好的服务于临床治疗的应用。 04 iPS细胞来源的CAR-T、CAR-NK、NK细胞疗法，成本有望低至3000美元/剂量 目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是 目前的患者(自体)和供体来源CAR-T细胞疗法仅能识别一种抗原，无法解决由于抗原逃逸而导致复发的重大风险。 2019年9月，FDA批准首个具有三种抗肿瘤模式的细胞疗法(FT596)进入临床。FT596独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸，除了靶向CD19的专有CAR以外，它还表达了一种新型的高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16) Fc受体，该受体已被修饰以增强抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，从而能够同时靶向CD19和其他肿瘤相关抗原，例如CD20。FT596还表达白介素15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，无需系统性细胞因子支持，即可促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式激活。总之，FT596的这些功能旨在最大程度地提高治疗患者的效能，并最大程度降低其毒性。 在ASH上发表的新的临床前数据表明，作为单一疗法施用的FT596表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率。另外，当与靶向CD20的利妥昔单抗联合使用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT596在体内显示出对CD20 +淋巴瘤细胞杀伤的增强。这些数据证实了先前提出的体外研究结果，即FT596独特的多抗原靶向能力以及候选产品有效克服CD19抗原逃逸的潜力。 降低CAR-T细胞疗法的成本将取决于几个因素，其中之一就是制造过程。成本的主要驱动力之一是转导T细胞的载体生产。在未来几年中，该成本很可能会大大下降。 一个例子是，首次引入人类基因组测序时，进行全基因组测序的费用约为30亿美元；而现在，它可以控制在1000到5000美元之间。 技术的改进将提高病毒载体产量，非病毒载体的涌现也有望助力生产成本的降低。此外，竞争始终是降低成本的驱动力。 随着现成细胞疗法的发展，利用一个供体为许多患者提供CAR-T、CAR-NK等免疫细胞疗法将成为可能，而这将对该领域产生颠覆性的影响。
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