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2022年2月11日凌晨知名媒体人曹景行因病于在上海去世，享年75岁，其病因是胃癌晚期，从确诊到病逝，他坚持了一年又七个月。 1月10日，央视《经济半小时》栏目主持人赵赫去世，原因是膀胱癌。对于很多电视观众而言，荧幕上又少了一张熟悉的老面孔。 1月13日晚，很多广告业内人员都熟悉的，有着“广告狂人”之称，曾经创造出众多风靡全国的广告语的叶茂中，因癌症晚期在上海病逝。 不只是曹景行和叶茂中，央视新闻联播主持人罗京（淋巴癌）、著名主持人李咏（喉癌）、86版《红楼梦》林黛玉扮演者陈晓旭（乳腺癌）、曾参演过《我爱我家》老爷子的文兴宇（肺癌）、歌手姚贝娜（乳腺癌）及罗文、马三立、梅艳芳、傅彪等众多名人，均死于癌症。 诸多名人因癌离世，让人们似乎感觉到，在癌症面前，不管是达官显贵、明星佳丽还是普通百姓大众，都是十分弱小无助的和令人哀痛，也再次带出一个严肃的疑问：胃癌能否预防，能否早发现、早治疗？ 不过，如果你或你的身边，也有癌症病人，请不要失去治疗的信心。因为癌症康复的病例也是有很多的，且随着医学研究的不断开展和医学技术的进步，医学家正在前行在攻克癌症的路上。相信在不久的将来，癌症将会得到遏制并彻底治愈。 “癌”有征兆，现有方法可控制 癌症早期，并不容易被人察觉，但是仍然是有一些早期症状存在的。比如：体重大幅度下降，咳嗽不停、痰中带血，长期便秘或腹泻，大便带血，莫名出现肿块，肿块无疼痛或压感等，均为细胞出现癌变的早期讯号。由于癌症前期，只有部分癌症出现癌变，不会影响到整体组织和器官的功能。因此，并不容易被人们察觉，希望大家在这一方面要格外的当心。 目前，在治疗癌症方面，主要有手术治疗、化学治疗、免疫疗法和其它治疗方法，这里重点介绍自然杀伤细胞在胃癌中的治疗潜力。 胃癌 胃癌（GC）是最常见的癌症之一，癌症死亡率很高。尽管有各种治疗方法，晚期胃癌的治愈和预后仍然很差。自然杀伤 (NK) 细胞在先天免疫中被称为重要的淋巴细胞，在抑制胃癌起始、进展和转移方面发挥着重要作用。广泛的临床环境表明，增加 NK 细胞数量或提高 NK 细胞抗肿瘤活性在胃癌患者中是有希望的。 NK细胞过继治疗（尤其是扩增的NK细胞）是一种安全且耐受性良好的方法，可增强NK细胞对胃癌的细胞毒性。同时，已发现细胞因子、免疫调节药物、免疫检查点阻断剂、抗体、疫苗和基因治疗可直接或间接激活 NK 细胞以提高其对 胃癌的杀伤活性。在这篇综述中，我们总结了 NK 细胞与胃癌之间关系的最新进展，并指出了所有可以增强 NK 细胞功能以抑制 胃癌生长的创新策略。 介绍 胃癌 (GC) 是 2012 年世界第三大癌症死亡原因，导致 723,000 人死亡。男性的胃癌率几乎是女性的两倍，而且各国差异很大，东亚（特别是中国）、中欧和东欧以及中南美洲的发病率最高。尽管近年来由于标准化的手术技术、临床诊断的创新以及新化疗方案的开发，胃癌的发病率和死亡率有所下降，但全球晚期胃癌的存活率仍然很低。因此，研究胃癌 的分子生物学以实现新的有效治疗方法会导致胃癌治疗的有益进展。 自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫的重要成员，可以识别和杀死肿瘤和感染细胞，并产生许多细胞因子来调节适应性免疫。同时，与细胞毒性 T 淋巴细胞类似，NK 细胞在遇到病原体后也会保留特定的记忆。经验丰富的 NK 细胞对初始病原体以及其他病原体的重新激活显示出强大的保护性反应。 然而，在胃癌患者中，NK 细胞的数量、亚群、细胞因子和细胞毒性降低并严重损害免疫系统。免疫疗法在许多癌症中取得了一些突破，已被引入作为改善胃癌免疫系统功能的一种方式。 在免疫疗法中，针对 NK 细胞活化和增强 NK 细胞活性的疗法正在研究中，这为胃癌的治疗提供了启示。最近的证据表明，转录家族 5 的信号转导和激活因子靶向 CIS、白细胞介素 (IL)-1R8、转化生长因子 (TGF)-β 和腺苷都可作为 NK 细胞的抑制剂。更好地了解这些抑制途径有助于发现治疗性操作 NK 细胞的有效候选者。在这里，我们讨论胃癌与NK细胞的关系，并回顾NK细胞免疫治疗胃癌的研究进展。 NK细胞和胃癌 与肿瘤特异性溶细胞性 T 细胞相比，NK 细胞可以杀死 HLA I 类表达低或缺失的肿瘤。值得注意的是，NK 细胞可以被癌症干细胞 (CSC) 有效激活。CSC 是肿瘤复发的原因，因为它们的静止状态对化疗和放疗有抵抗力。然而，一项研究发现，NK 细胞可以通过 CD133 以 NKG2D 依赖性方式杀死胃 CSC。越来越多的数据表明 NK 细胞与胃癌的进展之间存在重要关系。随着胃癌的进展，NK细胞的数量和功能急剧下降，从而导致胃癌的恶性。 胃癌患者的 NK 细胞功能障碍 一项研究表明，与正常对照组（11.2 ± 5.2%；p = 0.0016）相比，胃癌患者中凋亡 NK 细胞的频率（21.3 ± 11.6%）显着增加，并且它们的频率与胃癌的进展有关。肿瘤内区域的 NK 细胞浸润显着减少，这与胃癌患者的存活率降低和疾病进展有关。有研究人员阐明与没有肝转移的患者相比，患有肝转移的胃癌和结直肠癌患者的NK细胞数量减少（10.1±11.6％对16.6±8.9％，p = 0.039）。胃切除术后，血液中 NK 细胞的百分比以及 NK 细胞活性显着增加。 胃癌患者的 NK 细胞活性受损。数据显示 NK 细胞活性与一些临床病理学参数之间存在明显关联，包括肿瘤体积、临床分期、淋巴和血管侵犯以及胃癌中的淋巴结转移。 在胃癌患者中，NK 细胞表现出抑制性表型，激活受体表达下调，抑制性受体表达上调。特别是，NKG2D 是 NK 细胞活化的关键受体，具有多种配体，包括 MHC I 类链相关 A (MICA)、MICB 和几种 UL-16 结合蛋白。 科学家调查了 2004 年至 2008 年接受手术的 98 名胃癌患者。他们发现肿瘤中 NKG2D 表达的患者的总生存期（OS）明显长于肿瘤中没有 NKG2D 表达的患者（p = 0.0217），并且在患者中观察到最长的 OS ULBP1 和 NKG2D 阳性。除了下调的 NKG2D、NKp30 和 NKp46 受体外，NK 细胞还释放较少的穿孔素和颗粒酶 B 细胞毒性颗粒，其特点是胃癌患者中 IFN-γ、TNF-α 和 Ki-67 表达降低。 此外，胃癌患者胃癌组织和外周血的 NK 细胞中 TNF-α、IL-2、T-bet 和 IL-15Rβ 水平降低，导致 NK 功能下降。此外，Kono 等人。发现 NK 细胞功能障碍导致晚期胃癌患者中赫赛汀介导的 ADCC 受损，这与 CD16zeta 表达的下调有关 。 NK细胞过继治疗胃癌 尽管近年来对不同的治疗策略进行了评估，如辅助化疗、辅助放化疗和围手术期化疗，但胃癌的结果仍然不佳。因此，研究创新的治疗策略非常重要。过继性细胞免疫疗法在胃癌的治疗中取得了一些成果。NK 细胞被认为是癌症过继性免疫治疗中很有前途的效应细胞，并已被用作血液系统恶性疾病和实体瘤的有效治疗方式。 与 T 细胞输注不同，供体与受体 NK 细胞可减少白血病复发，并且不会同时诱发移植物抗宿主病 (GVHD)，因为抑制性 KIR（供体）-HLA-I（患者）错配导致同种异体反应，然后 NK 细胞裂解白血病细胞、受体树突细胞 (DC) 和受体 T 细胞。 据报道，来自不具有至少一个主要 HLA I 类等位基因组的胃癌患者的癌细胞被 NK 细胞有效杀死。尽管所有已发表的研究都同意 NK 细胞输注是一种安全且耐受性良好的程序，并且与移植物抗宿主病无关，但 NK 细胞输注的结果并不是最佳的。基于 NK 细胞的治疗的障碍之一是血液中数量稀少的 NK 细胞无法克服巨大的肿瘤负担。因此，按照良好生产规范 (GMP) 在体外扩增 NK 细胞以获得大量具有高细胞毒性的 NK 细胞可能是一项积极措施。 临床级 NK 细胞可以从各种来源产生，包括外周血、脐带血、骨髓和胚胎干细胞。NK 细胞的有效扩增是通过单独使用细胞因子进行短期培养或通过与细胞因子和不同的饲养细胞共同培养来实现的。 2008 年，Alici 等人在前 5 天向健康个体的外周血单个核细胞 (PBMC) 添加抗 CD3 抗体，在剩余的几天添加 IL-2，并设法在不需要饲养细胞的情况下获得大量活化的 NK 细胞。 有趣的是，科学家Sutlu 等人，使用自动化生物反应器优化来自健康个体 PBMC 的临床级 NK 细胞的扩增。扩增方案的最终产物中位数为 38% 的 NK 细胞，确保达到临床相关的细胞剂量（平均 9.8 × 109 个 NK 细胞）。 此外，通过反复刺激照射过的 Epstein-Barr 病毒转化的淋巴母细胞系和 IL-2 以及在培养开始时添加 IL-21，NK 细胞在 6 周后获得了 1011 倍的扩增。扩增的 NK 细胞上调 TRAIL、NKG2D 和 DNAM-1，并在体外对肿瘤细胞系具有优异的细胞毒性。 有趣的是，以破骨细胞作为饲养细胞，可以以相当高的频率获得高效的 NK 细胞。几项研究表明，使用基于人工抗原呈递细胞 K562 的系统从核心血液单位或 PBMC 中扩增 NK 细胞是另一种有效且安全的技术，它使我们能够从货架上获得大量 NK 细胞。 虽然临床研究正在进行使用淘析衍生的单核细胞大规模生成 DC 以治疗各种转移性癌症，但 Voskens 等人证明细胞溶解性 NK 细胞可以从 PBMC 中通过符合 GMP 的逆流淘析获得的富含淋巴细胞的级分中产生。 NK 细胞也可以由造血干细胞产生。除了供体来源的原代 NK 细胞外，还开发了用于临床应用的细胞毒性细胞系，例如 NK-92。不断扩增的 NK-92 细胞不需要费力地从血液中分离出来，并且可以获得充足且无限可用的 NK 细胞。通过刺激消化道癌患者的 PBMC，包括用 OK432、IL-2 和修饰的 FN-CH296 诱导的 T 细胞的胃癌，成功地产生了大量活化的 NK 细胞。扩增的细胞可以安全地用于单一疗法 。 获得大量 NK 细胞的不同方法如下图所示
扩增 NK 细胞的方法。扩增的 NK 细胞可以从 PMBC 或 CB 产生：(1) 用细胞因子和抗 CD3 培养，没有饲养细胞，(2) 用细胞因子和辐照 EBV-LCL 培养，和 (3) 符合 GMP 的逆流淘析，和 (4 ) 使用基于 APC K562 的系统。 结论 作为宿主免疫的重要效应子，NK细胞可以通过ADCC介导胃癌细胞的死亡，释放穿孔素和颗粒酶，分泌IFN-γ和TNF-α，或通过形成复合FAS/FASL和TRAIL/TRAILR诱导细胞凋亡。NK 细胞的活性与胃癌患者的临床分期、淋巴和血管侵犯、淋巴结转移和预后相关。胃肿瘤可以通过下调激活受体的配体、分泌抑制性细胞因子和吸引抑制性细胞来逃避 NK 细胞监视。随着胃癌的进展，NK 细胞的数量和活性均下降。因此，逆转 NK 细胞功能障碍可能是治疗 胃癌的有效方法。 |
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