【原】使用间充质干细胞治疗肝病和炎症性肠病的临床试验

本文作者Atsunori Tsuchiya等来自日本新泻大学医学与口腔科学研究生院消化与肝脏科，原标题Clinical trials using mesenchymal stem cells in liver diseases and inflammatory bowel diseases（使用间充质干细胞治疗肝病和炎症性肠病的临床试验）。

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间充质干细胞 (MSC) 疗法已用于各个领域的临床试验。这些细胞易于扩增，免疫原性低，可以从医疗废物中获得，并具有多种功能，表明它们在多种疾病中的潜在应用，包括肝病和炎症性肠病。

间充质干细胞通过产生免疫调节因子，通过影响树突状细胞、B 细胞、T 细胞和巨噬细胞来调节炎症的进展，从而帮助准备微环境以响应炎性细胞因子。间充质干细胞还产生大量细胞因子、趋化因子和生长因子，包括刺激血管生成、防止细胞凋亡、阻断氧化反应、促进细胞外基质重塑和诱导组织干细胞分化的外泌体。

根据 ClinicalTrials.gov 的数据，超过 680 项使用 MSCs 的临床试验已注册用于多个领域的细胞治疗，包括肝病（40 多项试验）和炎症性肠病（20 多项试验）。在本报告中，我们介绍了 MSCs 在肝病和炎症性肠病中的背景和临床研究。

肝病和炎症性肠病

消化系统由胃肠道、肝脏、胰腺和胆道树组成，负责消化、吸收和新陈代谢，影响生命的基础。在胃肠病学的背景下研究了各种疾病，包括癌症、炎症性疾病、感染、结石和溃疡。虽然最近开发了针对幽门螺杆菌、丙型肝炎病毒和炎症性肠病 (IBD) 的创新药物，但该领域仍有未满足的需求，包括急性和慢性肝功能衰竭和难治性IBD。

细胞疗法可以满足这些未满足的需求，而使用间充质干细胞 (MSCs) 的细胞疗法已成为许多领域的主要焦点。据报道，间充质干细胞具有多种功能，尤其是抗纤维化和抗炎作用主要集中在急性和慢性肝功能衰竭和难治性 IBD 中。此外，间充质干细胞免疫原性低，易于扩增，可以从医疗废物中获得，这表明它们具有扩大再生医学治疗肝病和炎症性肠病的潜力。

在本文中，我们回顾了使用自体/同种异体 MSCs 治疗肝病和 IBD 的临床试验的现状。

使用 MSCs 的临床试验

由于MSCs可以相对容易地获得并且具有多种功能，根据ClinicalTrials.gov（https:///）正在进行680多项临床试验；这些研究中的大多数是 I 期或 II 期试验，用于评估 MSC 在骨/软骨、心脏、神经元、免疫/自身免疫、糖尿病/肾脏、肺、肝脏和胃肠道领域的应用。

这些研究旨在阐明间充质干细胞在治疗各种疾病中的安全性/有效性。在肝病方面，注册了 40 项试验，其中大部分针对肝硬化或急性肝病。肝脏临床试验中使用的 MSCs 来源于骨髓 (55%)、脐带组织 (35%) 和脂肪组织 (8%)。大约 50% 的 MSC 是同种异体的。

此外，虽然主要的给药途径是外周血，但大约 40% 的病例是通过肝动脉治疗的，这反映了肝病学家和放射科医师经常使用导管通过肝动脉治疗肝细胞癌的事实。

在 IBD 中，注册了 26 项试验，其中 23 项正在调查 MSC 在克罗恩病 (CD) 中的使用，其中 3 项正在调查 MSC 在溃疡性结肠炎 (UC) 中的使用。超过 60% 的试验正在使用同种异体 MSC，在 CD 中，超过 40% 的试验正在评估将病灶内注射到瘘管中，这是 CD 的主要和难治性并发症。

肝病临床试验

肝脏疾病的背景

虽然肝脏具有很高的再生能力，但由于病毒、药物、酒精和自身免疫性疾病引起的急性肝损伤，或由乙型或丙型肝炎病毒、酒精、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、自身免疫性肝炎和原发性肝炎引起的慢性肝损伤胆汁性胆管炎常引起肝功能衰竭。肝脏具有多种功能，包括蛋白质、糖和脂肪的代谢；解毒；凝血因子的产生；和胆汁的产生。因此，在肝功能衰竭期间，可能同时出现多种症状，包括黄疸、水肿、腹水、肝性脑病和出血增加，从而导致危及生命的疾病。

此外，在慢性肝病引起的肝功能衰竭期间，积聚的肝纤维化（即肝硬化）可引起门静脉高压，常诱发静脉曲张，长期肝损伤可引起基因异常，导致肝癌。肝功能衰竭的最终治疗方法是肝移植；然而，由于供体器官短缺、手术的侵入性和经济原因，只有一小部分肝功能衰竭患者可以接受肝移植。革命性的治疗，例如丙型肝炎的无干扰素治疗，以及提供有关日常生活对预防酒精性肝病和 NASH 的重要性的信息，可以潜在地减少肝病；然而，治疗晚期肝功能衰竭的未满足需求将继续存在。

晚期急性肝功能衰竭和慢性肝功能衰竭（肝硬化）可能是细胞治疗的良好目标。自 2003 年以来，科学家Terai 等人。启动了针对失代偿期肝硬化的自体骨髓细胞输注 (ABMi) 疗法，并证实肝纤维化和肝功能得到改善。然而，由于肝移植对肝衰竭患者的侵袭性，目前正在开发使用特定细胞（如 MSCs 和巨噬细胞的微创手术，重点是 MSCs。在下一节中，我们将描述最近使用在 ClinicalTrials.gov 注册的 MSC 报告的结果。

从已发表的论文看 MSC 治疗对肝病的影响

动物实验表明，MSCs 在肝细胞中具有抗凋亡和抗氧化作用，在 T 细胞、巨噬细胞和树突状细胞中具有抗纤维化、血管生成和免疫抑制作用。在人体临床试验中，所有报道都表明MSC注射液是安全的。尽管细胞疗法的效果并不统一，但大多数疗法都有一些有益的效果；相反，在一些报告中，没有观察到治疗效果。

例如，Kantarcioglu 、Mohamadnejad 等人将骨髓来源的 MSCs 注射到肝硬化患者体内，未观察到治疗效果。然而，Kharaziha 等人报道了使用自体骨髓来源的 MSCs 治疗各种病因的肝硬化的 I-II 期临床试验，证实了肝功能的改善。

中国的研究人员苏克等人报道了一项通过肝动脉注射自体骨髓来源的 MSCs 对抗酒精性肝硬化的初步研究和 II 期研究，并证实了组织学肝纤维化和肝功能的改善。

另有报道了使用自体骨髓来源的 MSCs 对抗乙型肝炎病毒相关肝硬化的试验，并证实了肝功能的改善、Th17 细胞的减少和调节性 T 细胞的增加。张等人。 

还有报道了在患有失代偿性肝硬化和原发性胆汁性肝硬化的慢性乙型肝炎患者中分别使用同种异体脐带来源的 MSC 进行的试验。他们证实了肝功能的改善，特别是腹水减少和胆道酶的恢复。同时，还有报道一项调查与乙型肝炎病毒相关的急性或慢性肝功能衰竭的试验，并证实 MSCs 显着提高了存活率。从这些报告来看，MSCs 似乎可以改善肝功能。然而，需要更多的试验来证实这些影响并更详细地阐明这些机制。

IBD 的临床试验

IBD的背景

IBDs 是慢性炎症性疾病，包括 UC 和 CD。由于环境因素、遗传易感性和炎症异常等多种因素，IBD的发病机制被认为非常复杂。UC的特征在于从直肠延续的结肠粘膜炎症。2 型 T 辅助细胞 (Th2) 细胞因子谱与 UC 的发病机制相关。

相比之下，CD 是一种节段性、经腔疾病，可在从口腔到肛门的整个胃肠道内出现。Th1 细胞与 CD 的发病机制有关。此外，最近的一份报告显示，Th17 细胞存在于 UC 和 CD 中。

因此，黏膜 CD4+ T 细胞是驱动反应的关键介质。据报道，产生肿瘤坏死因子 (TNF)-α 的巨噬细胞与 IBD 相关。其他细胞因子的失衡，例如白细胞介素 (IL)-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IL-23 和转化生长因子-β (TGF-β)，在疾病期间也可以检测到。

IBD 药物开发的最新进展包括靶向 TNF 的药物和新的候选药物，例如针对 IL-6 和 IL-12/23 的抗体，小分子包括 Janus 激酶抑制剂，针对 SMAD7 mRNA 的反义寡核苷酸，以及白细胞运输到炎症肠道部位的抑制剂。然而，一些患者将无法对当前的医疗选择、免疫抑制剂和抗 TNF 生物制品做出反应。MSCs 可能是这些患者的有效选择。

从已发表的论文看 MSC 治疗对 IBD 的影响

八项 CD 试验和一项 UC 试验已在 ClinicalTrials.gov 上发表。六篇描述 CD 的论文是关于治疗瘘管的试验，两篇论文是关于腔 CD 的试验。莫伦代克等人，报道了使用同种异体骨髓来源的 MSC 改善难治性肛周瘘管的愈合。他们在局部给予这些同种异体间充质干细胞并得出结论，注射 3 × 107 个间充质干细胞似乎可以促进肛周瘘的愈合。

有报道一项使用扩大的同种异体脂肪来源的 MSCs 对复杂肛周瘘管进行的 III 期随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究，并证实了 MSCs 的安全性和 MSCs 对瘘管的愈合作用。

杜伊维斯坦等人报道了一项使用自体骨髓来源的 MSCs 进行难治性腔 CD 的 I 期研究，并证实了 MSC 治疗的安全性和可行性。

福布斯等人，报道了一项 II 期研究，该研究使用同种异体骨髓来源的 MSCs 治疗对生物治疗无效的腔 CD。他们每周给予 2 × 106 个细胞/kg，持续 4 周，发现同种异体 MSC 降低了对生物治疗无效的腔内 CD 患者的 CD 活性指数 (CDAI) 和 CD 内镜严重程度指数 (CDEIS) 评分。

另有报道一项 I/II 期研究，使用脐带衍生的同种异体 MSCs 通过外周血和肠系膜上动脉联合注射，间隔 7 天。他们证实了 MSCs 的安全性，并通过 MSCs 减轻了弥漫性和深部溃疡形成以及严重的炎症黏膜。

MSC治疗的安全性

MSC 治疗与一些问题有关，例如与输液有关的不良事件、肝硬化治疗过程中的肿瘤形成以及肿瘤形成的长期观察。关于与输液有关的不良事件，Lalu 等人。对 MSC 在临床试验中的安全性进行了荟萃分析，结果表明自体和同种异体 MSC 治疗与短暂发热有关，但与输液毒性、器官系统并发症、感染、死亡和恶性肿瘤无关。关于肝硬化治疗过程中的肿瘤形成，Peng 等人据报道，在自体骨髓来源的 MSC 治疗肝硬化期间，与对照组相比，未检测到严重的不良事件或肿瘤形成没有显着差异。关于源自 MSCs 的肿瘤形成的长期观察，Bahr 等人。报道了 2002 年至 2007 年间接受 MSC 治疗的移植物抗宿主病 (GvHD) 临床试验患者的最新尸检数据，未发现异位组织、肿瘤或供体来源的 DNA。

结论

许多自体和异体 MSCs 的临床试验旨在阐明 MSCs 的作用和机制。MSCs 可以很容易地扩增，并且可以从医疗废物中获得，这表明它们在再生医学中用于治疗肝病和 IBDs。最近，已经报道了 MSCs 的局限性。例如，治疗效果不是长期的，并且受炎症状况的影响。因此，预计正在进行的临床研究的结果将提供进一步的见解。