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细胞外基质中的胶原蛋白和弹性蛋白形成支撑器官的支架，导致免疫系统的自然杀伤细胞关闭其“杀手”功能。 高血压药物氯沙坦可通过阻断肿瘤中的胶原蛋白沉积，导致先前耐药的黑色素瘤对自然杀伤细胞敏感。 关注公众号，了解更多行业信息 在过去的 60 年里，实体器官中严重缺乏自然杀伤细胞杀伤功能一直困扰着该领域。 Shawn Demehri, MD, PhD 新的研究揭示了控制自然杀伤 (NK) 细胞与肿瘤细胞、病毒感染和实体器官移植相互作用的因素，这些细胞是人体先天或一线免疫反应的一部分。该结果发表在最新一期的Science Advances《科学进展》上，由马萨诸塞州总医院 (MGH) 的研究人员发现，可用于帮助保护人们免受癌症、入侵病原体、自身免疫、炎症性疾病和移植排斥的侵害。
| 新的研究解释了自然杀伤 (NK) 细胞与细胞外基质蛋白的相互作用如何调节它们在实体器官中的功能，这些发现可能会对癌症、病毒感染、自身免疫和其他炎症性疾病产生重大的治疗意义。在这里，NK 细胞（绿色）嵌入富含胶原蛋白（红色）的皮肤基质中，从而抑制它们直接杀死表皮角质形成细胞（黄色）。 NK细胞可以有效杀死血液中的靶细胞，但不能杀死皮肤、胃肠道、胰腺和乳房等组织和器官中的感染细胞和癌细胞。“过去 60 年来，实体器官中 NK 细胞杀伤功能的严重缺乏一直困扰着 NK 细胞生物学领域，”MGH 癌症免疫学中心的癌症免疫学家、皮肤科医生和首席研究员 Shawn Demehri 医学博士说和皮肤生物学研究中心。 Demehri 近年来的工作揭示了为什么 NK 细胞会失去杀死实体器官中靶细胞的能力的新解释：器官由嵌入致密细胞外基质 (ECM) 中的细胞组成，ECM 是一种精细的蛋白质基质，形成支架保持器官结构和完整性。NK 细胞和 ECM 蛋白之间的相互作用导致 NK 细胞功能在它们离开血管并进入实体器官时立即从杀伤细胞转变为辅助细胞。作为辅助细胞，NK 细胞产生激活和支持其他邻近免疫细胞的分子。 Demehri 和他的团队假设 NK 细胞在血液中的快速杀伤反应和在组织和器官中延迟的辅助反应可以通过进化选择压力来延长人类生存时间。“血液感染需要 NK 细胞立即控制以确保宿主存活；然而，抑制外周组织中 NK 细胞的直接杀伤功能可能会防止对局部损伤的过度反应，这可能会使患者容易受到过度的组织损伤和慢性炎症的发展，”Demehri 说。“同时，用于发展整体更有针对性、适当强的适应性免疫反应的辅助功能可能最适合对抗外周组织中的病毒感染。” 在这项涉及皮肤移植和小鼠黑色素瘤模型的最新工作中，研究人员确定了胶原蛋白和弹性蛋白——在实体器官中含量丰富的主要 ECM 蛋白——是组织和癌症中 NK 细胞功能的关键调节因子。 “我们关于 NK 细胞如何在外周组织中受到调节的基本发现对患有各种健康状况的患者具有广泛的影响，”共同主要作者、MGH 癌症免疫学中心博士后研究员 Maulik Vyas 博士说。“调节器官中 NK 细胞-ECM 相互作用的策略可以提供新的疗法来对抗实体癌、病毒感染、炎症、自身免疫性疾病和纤维化，并改善器官移植。” 例如，科学家们首次表明，氯沙坦是一种常用于治疗高血压的药物，它可以通过阻断肿瘤中的胶原蛋白沉积，导致先前耐药的黑色素瘤对 NK 细胞杀伤变得敏感。这一发现意义重大，因为胶原蛋白通常在实体癌中含量丰富，包括乳腺癌和胰腺癌。 Vyas 说：“我们的数据强烈支持阻断胶原蛋白-NK 细胞相互作用与当前免疫疗法相结合的概念，以实现实体癌的最佳治疗。” “我们的研究结果为未来的研究提供了强有力的理由，以充分了解 ECM 蛋白如何在健康和疾病中调节 NK 和其他免疫细胞反应。这将极大地扩展未来疗法的发展，利用 ECM 蛋白和免疫系统之间的相互作用来治疗多种疾病。” 研究合著者包括 Mark D. Bunting、Marta Requesens、Adam Langenbucher、Erik B. Schiferle、Robert T. Manguso 和 Michael S. Lawrence。 资金由 Burroughs Wellcome 基金、Sidney Kimmel 基金会和美国国立卫生研究院提供。 关于马萨诸塞州总医院 马萨诸塞州总医院始建于 1811 年，是哈佛医学院原规模最大的教学医院。麻省综合研究所开展全国最大的以医院为基础的研究计划，每年的研究业务超过 10 亿美元，由 30 多个研究所、中心和部门的 9,500 多名研究人员组成。2021 年 8 月，麻省总医院在《美国新闻与世界报道》“美国最佳医院”名单中名列第 5名。 |
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