 本系列内容前三部分可见： 临床实践 l 2021 l 现实和挑战 原发性醛固酮增多症的诊治 原醛症筛查和确诊 整理/编译 陈康 谁应该接受筛查？ 前述PA的流行病学要解决的是在不同人群中PA的患病率问题，最终为定义PA高发病率人群作为筛查人群提供依据。 2016年美国ES原醛指南所建议的PA筛查范围，仅限于具有难治性高血压、严重高血压、疑似家族性高血压的患者，高血压伴有1)低钾血症，2)肾上腺意外瘤，3)阻塞性睡眠呼吸暂停（中文见公众号内链接：指南共识 l 2016美国ES临床实践指南-原发性醛固酮增多症的管理: 筛查、诊断和治疗**）。虽然限定这些人群范围可以使筛查更具成本效益，但缺乏关于这一策略价值的数据。但毫无疑问，生化治愈和/或高血压患者显著改善高血压，从而降低心血管并发症的风险，以及提高生活质量，均是是值得去实现的。这些获益也证明在负担得起的社会中实施更广泛的筛查战略是合理的。然而，这种扩大筛查也意味着分型和外科治疗的增加，对于经济困难的国家或地区是否具有成本效益和可行性仍不确定。PA的筛选涉及的指标相对便宜；然而，进一步的诊断步骤，包括AVS，成本较高，因此，切点和诊断策略应根据不同人群预期获益进行加权。在已有的报告中，日本进行PA诊治的成本效益分析显示显著的经济优势（Cost-EffectivenessAnalysis of the Diagnosis and Treatment of Primary Aldosteronism in Japan. Horm Metab Res 2015; 47:826-32.）。这些因素在前一个主题的讨论中已详细论述。 较新版本的指南ESH2020原醛指南，在总结一些新证据的基础上，调整了不同类别患者的PA筛查建议（表6 ），包括中度至重度高血压患者，或患有高血压以及自发性或利尿剂诱导的低钾血症、肾上腺意外瘤、无结构性心脏病时的房颤，或有早发性高血压或年轻时(< 40岁)中风家族史的患者，以及原醛症患者的所有一级高血压亲属均可作为筛查对象【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916；J Hypertens 2020; 38: 1919–28】。 表6 ESH2020指南-不同类别患者的PA筛查建议
PA筛查可能获益的亚组标准，应包括PA的合理高诊断率人群（如难治性高血压人群PA患病率高）以及存在APA可能。如果不符合此标准，筛查和分型是不必要的，因为过程昂贵，筛查阳性率低，且如此亚组无肾上腺明确占位病变，仅简单建议加用MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）可能就足够了；另外，PA筛查可能获益的亚组标准，应包括PA的合理高诊断率人群（如难治性高血压人群PA患病率高）以及存在APA可能。如果不符合此标准，筛查和分型是不必要的，因为过程昂贵，筛查阳性率低，且如此亚组无肾上腺明确占位病变，仅简单建议加用MRA（盐皮质激素受体拮抗剂）可能就足够了，另外需要知晓的是，安全性可能更高、副作用MRI如非奈利酮等在不久的将来会进入临床（目前在部分国家已审批用于糖尿病肾病DKD，并逐渐扩展到CKD），从目前的治疗反应看很可能是用于更大规模较轻形式的PA的候选治疗，如确认安全性问题，有望能结合原醛的筛查而更好的用于临床。关于老年人群，虽然有证据或文献支持难治性高血压患者应用MRA(这些老年患者因各种原因可能无法进行PA诊断)，比如2018美国AHA难治性高血压的科学声明（中文全文见：指南共识 l 2018难治性高血压：检测/发现、评估和管理（AHA的科学声明）（全文，泛读版）**），但没有足够证据支持用MRA治疗所有某一年龄切点以上的高血压策略。对老年患者进行MRA治疗的益处应根据潜在风险和副作用进行仔细和独立的权衡。表6中显示可能增加诊断PA概率的情况，但缺乏确凿证据来证明对这些患者亚组进行筛查的建议。 另外，一些研究人员鉴于PA的高患病率和报告的特定手术或药物治疗的获益，建议对所有高血压患者进行筛查【Nat Clin Pract Nephrol 2007; 3: 582–83】。起始降压药物治疗前的筛查，避免了这些药物对肾素和醛固酮浓度的潜在混杂效应，并允许更早开始特定治疗，这已被证明是实现获益的主要决定因素【Ann Surg 2008; 247: 511–18】。由此，中国2020共识中筛查人员的建议【中华内分泌代谢杂志，2020(9);728】，将新诊断的高血压患者纳入。该建议也是建立在国内研究所发现的新诊断高血压人群高至4%的确诊比率和另外3-4%的疑似病例（图10）。此类拓展的筛查范围有争议，焦点在于高血压人群基数较大，从公共卫生的角度更需要顾及成本-获益。实际上2009年日本内分泌学会相关指南就提出所有高血压患者，无论严重程度如何都需进行筛查（Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism—the Japan Endocrine Society 2009. Endocr J 2011; 58: 711–21） 应如何对患者进行筛查？ 血浆ARR测定是目前最流行的原醛症筛查方法。 影响ARR的药物或因素 各种药理学和生理学因素均可导致ARR的假阳性和假阴性。β-阻断剂、可乐定、α-甲基多巴和非甾体抗炎药容易引起假阳性。如果使用直接肾素浓度(而非血浆肾素活性)计算ARR，含有雌激素和激素治疗的口服避孕药也可能导致假阳性。利尿剂(包括保钾利尿剂)、ACE抑制剂、ARB和选择性5-羟色胺受体抑制剂可能导致假阴性【Hypertension 2002; 40: 897–902；Horm MetabRes 2012; 44: 170–76】。在疑似原醛症的患者中，如果高血压未得到控制，可在特定患者中进行筛查，无需停用任何药物。在这种情况下，检测阳性患者将避免洗脱（药物影响）所需的潜在不安全时期。在较轻的高血压病例中，降压药可能会干扰检测，应在筛选前停用(利尿剂的停用时间最好≥4周，其他药物的停用时间最好≥2周)。 假阳性可能发生在绝经前妇女月经周期的黄体期，以及高龄、慢性肾病、高盐饮食摄入或Gordon综合征(即家族性高钾血症性高血压)患者。假阴性也可能发生在妊娠期间、饮食限盐、呕吐或腹泻、未纠正的低钾血症以及恶性高血压或合并肾血管性高血压的患者中【Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】。如果在清晨以非卧位(如坐着)姿势检测，ARR的敏感性更高【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 4113–24】。 影响较小的降压药物 在ARR上具有较小效应的降压药，可用于在原醛症的诊断研究期间控制高血压，包括维拉帕米、肼屈嗪(与维拉帕米联合使用以避免反射性心动过速)、哌唑嗪、多沙唑嗪和莫索尼定（moxonidine）【Horm Metab Res 2012; 44: 170–76】。 干扰药物的不停药筛查和结果解释 当患者仍在服用干扰药物时，ARR检测仍可提供信息。例如，在单独使用ACE抑制剂、ARB或包含盐皮质激素受体拮抗剂的利尿剂治疗期间，ARR升高伴肾素抑制，这将高度提示原醛症，而使用β-受体阻滞剂的患者ARR正常将使原醛症不太可能。 在选择患者进行进一步诊断研究时，对上述这些因素进行控制，或至少将其考虑在内，可增强ARR检测的有效性。在这种情况下，ARR还显示出良好的患者个人重复性/再现性【Hypertension 2010; 55: 83–89】。
指标测定方法的影响 如果通过免疫测定以ng/dL检测醛固酮，且血浆肾素活性以ng/mL/h检测，则ARR切点值主要在20-30(如果以pmol/L检测醛固酮，则为55-83)范围内。如果免疫分析法测定的醛固酮浓度为pmol/L，直接肾素浓度为mU/L，则ARR主要在55–100之间。如果通过串联质谱检测醛固酮，则这些切点值较低。 ARR结合醛固酮水平或ARR联合醛固酮的判断 在肾素水平极低的情况下，即使血浆醛固酮水平也很低，并且显然不符合原醛症时，ARR（因是比值）也可能升高。一些研究者已建议将ARR升高者的最低血浆醛固酮浓度(如416 pmol/L或15ng/dL)纳入筛选标准以克服这一问题，但其另有报道，该切点可能以下仍可能随后被确诊为原醛症【PhysiolRev 2016; 96: 1327–84】。醛固酮浓度低于抑制试验切点(如166 pmol/L或6ng/dL)的正常血钾患者几乎肯定没有原醛症，且浓度低于277 pmol/L或10 ng/dL的患者不太可能出现单侧醛固酮增多症。ARR应仅视为一项筛选、筛查试验，在决定是否继续进行原醛症的确证试验之前，可进行多次检测。由于醛固酮浓度波动，在临界但阴性ARR的情况下，重复ARR检测以确保不遗漏原醛症很重要。 在一些文献中（图13，第14版威廉姆斯内分泌学），提到肾素活性结合醛固酮水平共同进行筛查的范例，如肾素活性PRA＜1ng/mL/h同时醛固酮PAC≥10ng/dL作为筛查标准。 图13 肾素活性联合醛固酮水平的筛查
在广泛使用ARR进行筛选缩小人群范围后，原醛症的诊断显著增加，双侧原醛症覆盖了大部分新诊断的患者【J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1045–50】。双侧原醛症的检测主要由确诊试验的切点值确定，并没有诊断的组织学确认，不能排除假阳性诊断。而推荐在确诊试验后使用此切点以最大限度地检测单侧形式。与原发性高血压相比，双侧原醛症与较高的心血管风险相关【Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6: 41–50；LancetDiabetes Endocrinol 2018; 6: 51–59】，低肾素原发性高血压患者对低剂量盐皮质激素拮抗剂有反应。 确诊试验 检测那些人群？ 一旦从发现ARR增加的阳性筛查者中怀疑为原醛症，应使用一种或多种确诊试验来诊断或排除原醛症【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/2016美国ES指南；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/2020欧洲高血压指南】。由于ARR作为筛查试验的特异性低，所以需要进行这种确认，即使在理想条件下进行；由于初筛性质，特别需要切点允许确保高敏感性，以减少漏诊，同时不可避免的导致特异性降低；另外作为筛查试验，因需要在较大范围的人群中进行病例发现或缩小范围，需要具备简单、廉价、易于操作（比如门诊环境）等特性。确诊试验在排除ARR假性升高但无原醛症的患者是必要的，可以避免这些非原醛者接受昂贵、相对复杂和侵入性明确侧向化醛固酮分泌的操作(包括肾上腺静脉取样[AVS])，这应保留给明确诊断为原醛症的患者【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/2016美国ES指南；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/2020欧洲高血压指南】。 ARR不仅是定性检查，也可视为定量检查， ARR越高，患者患原醛症的可能性越大。因此，目前的指南建议在临床表型特别严重的患者(即低钾血症、血浆肾素低于可测范围和血浆醛固酮浓度高于20 ng/dL (555pmol/L)的患者)可绕过确证试验。为了进一步减轻确证性检查的负担，已有报告制定评分标准来选择需试验患者【J Clin Endocrinol Metab 2021; 106: e1708–16】。 如何测试 通常，确证或排除原醛症接受四种试验（表7和表8是已有报告中涉及到的7种确诊试验方法和诊断性能的总结，表9是各指南推荐的筛查-诊断方法）【J ClinEndocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020；Endocr Pract 2006; 12: 193–222/AACE指南2006】:
表7 确诊试验方法
表8 已有报告的确诊试验的诊断性能
确证试验基于这样的假设，即完全抑制肾素的产生(容量扩张试验)或阻断血管紧张素II的产生(卡托普利试验)应减少醛固酮的产生(如果存在生理调节)。氟氢化可的松抑制试验因为需要5天的住院时间而几乎已被放弃【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020；Endocr Pract 2006; 12: 193–222/AACE指南2006】。两种最常用的测试是口服和静脉盐负荷测试【J Clin EndocrinolMetab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020】。在口服盐负荷测试中，给予盐补充剂3天以获得高于200mmol/天的尿钠排泄率，同时给予钾补充剂以避免低钾血症。如果第3天尿醛固酮浓度仍高于12μg/天(33 nmol/天)，则认为确诊原醛症【J Clin Endocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020；J Intern Med 2019; 285: 126–48】。在静脉盐负荷试验中，在4小时内静脉输注2 L的0.9%氯化钠。如果盐水输注后醛固酮仍高于规定的切点值，则认为原醛症已确诊。传统上，检测是以平卧姿势进行的。然而，研究表明，对于检测血管紧张素II反应形式的原醛症，以坐位进行检测具有更高的准确度【J Clin EndocrinolMetab 2018; 103: 4113–24】，因此倾向于作为优选的方法【J ClinEndocrinol Metab 2016; 101: 1889–916/美国ES指南2016；J Hypertens 2020; 38: 1919–28/欧洲高血压指南2020】。如果通过质谱法检测醛固酮，用于原醛症诊断的切点通常为6 ng/dL (171pmol/L)，而当通过化学发光检测时为8 ng/dl(222 pmol/l)【J Clin Endocrinol Metab 2018; 103: 3965–73】。如果患者有容量超负荷的风险，则卡托普利检测是优选的确诊试验检测。本试验给予卡托普利25-50mg，1-2h后测定醛固酮及血浆肾素活性(或肾素浓度)。无原醛症的患者，血浆醛固酮浓度降低> 30%，血浆肾素升高，ARR降低。一项研究表明，这项检测中最准确的参数是卡托普利后血浆醛固酮浓度，切点为11 ng/dl(305 pmol/l)【Hypertension 2018; 71:118–24】。 表9: 原醛症患者筛查、确证和分型指南建议的比较
原醛筛查和诊断的未来方向在基层医疗机构高血压指南中教育并纳入PA特定信息可能是提高基层医疗机构医务人员PA意识的第一步，也是扩大筛查需要做的基础医疗体系建设。为了有效实施，需要切实可行的建议，包括何时筛查PA以及如何管理干扰药物。还需要简化对具有适当专业知识的中心的访问，以高效和最小风险地促进巴勒斯坦权力机构的调查[Med J Aust. 2018;209:57–9]。此外，需要进行成本分析研究，以告知筛查指南的变化。此类研究需要考虑研究的成本和患者负担，并与减轻长期心血管并发症和减少抗高血压药物数量的潜在益处相平衡。在难治性高血压患者中，PA筛查已显示出成本效益[Circulation Cardiovascular QualOutcomes. 2015;8: 621–30]。然而，尚无在基层医疗机构中进行PA筛查的经济模型研究。 在过去的十年里，有一种趋势是越来越多较轻形式的PA被诊断，这可能反映了专业中心对PA的认识和筛查强度有所提高[Eur J Endocrinol.2018;178:605–11]。反过来，这些专业部门可以为基层医疗机构医务人员提供支持，并帮助简化通常被视为复杂耗时的诊断过程。已提出“共享诊治”方法来诊断和管理PA [Clin Endocrinol 2015;82:779–84]。在这种方法中，基层医疗机构医师对疑似PA(非手术候选人，因此不需要进一步检测以进行疾病亚型划分)患者进行诊断性检查的初始阶段，并启动盐皮质激素受体拮抗剂治疗。需要进一步检测或更复杂管理的患者可转诊至在该领域具有专业知识的专业中心。 在专科医生的情况下，有许多方法可以简化PA的诊断过程。尽管通常将ARR视为一种筛查试验，但在显著升高的水平下，可将其视为PA的诊断，因此患者无需进行确认性试验，如AQUARR研究所示[J Am Heart Assoc. 2017;6]。这反映在一些内分泌专业学会指南中，指南建议，自发性低钾血症、肾素水平受抑制且PAC大于550 pmol/L (>20 ng/dl)的患者无需进一步的确证试验，可直接进行亚分型[J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1889–916]。PA显著且CT肾上腺阳性的年轻(<35岁)患者可继续行腹腔镜肾上腺切除术，无需行AVS [J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1889–916]。 正在研究几种新方法，包括盐水抑制试验中的参数分析、类固醇分析和核素成像，以帮助区分APA和BAH（后有详述）。如果经过验证，这些方法可使患者从一开始就接受药物治疗，从而使基层医疗机构医师在社区PA患者的诊断和管理中发挥更大的作用。根据对113例确诊为PA的患者进行的平卧盐水抑制试验结果，PAC < 300 pmol/L(<10 ng/dl)和较低的ARR盐水抑制后试验相结合预测双侧疾病，特异性为96.8%[ Clin Endocrinol. 2018;89:308–13]。还提出了其他标准[Clin Endocrinol. 2017;86:467–72；EndocrPract. 2016;22:587–94.]尽管在独立队列或大型前瞻性研究中均未得到验证。 外周血清中的类固醇分析也有助于区分APA和BAH。最近的一项研究报道外周血浆18-氧皮质醇水平可区分腺瘤和增生，敏感性为83%，特异性为99% [Hypertension. 2015;65:1096–102]。与这些数据一致，发现产生醛固酮的腺瘤患者的外周血浆18-氧代皮质醇浓度是患双侧疾病患者的8.5倍[Clin Chem 2016;62:514–24]。同时[Aust J GenPractice. 2018;47:712–8.]，已报道C-美托咪酯PET-CT可区分APA与正常肾上腺或BAH，特异性为87% [J Clin Endocrinol Metab. 2012;97:100–9]。随着新诊断测试的实施，只有那些可能患有APA的患者才需要进行三级随访；关于分型的相关进展，后有详述。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
|
|
