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《International Journal of Radiation Oncology Biology ,Physics》杂志2022年7月20日在线发表美国费城Fox Chase Cancer Center的Sameera Kumar 美国纽约Flatiron Health的 Xiaoliang Wang , Harlan Pittell, 等撰写的《对接受一线ALK抑制剂的新诊断的ALK阳性肺癌脑转移瘤的真实世界的放疗使用。Real world use of radiation for newly diagnosed brain metastases in ALK-positive lung cancer receiving a first line ALK inhibitor》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2022.07.010.）。 
目前的管理模式允许在中枢神经系统定向放疗(RT)前对选定的无症状非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移瘤(BM)患者进行系统性靶向药物治疗。我们的目标是量化具有改善CNS活性的新型靶向药物，如第二代ALK抑制剂(如alectinib)，可能如何影响CNS定向RT的作用。过去的二十年为晚期非小细胞肺癌(aNSCLC)的治疗带来了巨大的进步。例如，肿瘤中的突变驱动基因可以被定制的药物抑制剂靶向。间变性淋巴瘤激酶(ALK)的常规检测是aNSCLC患者的标准护理，因为在ALK+疾病中使用ALK抑制剂可以改善生存。放射治疗是治疗NSCLC相关脑转移(BM)的标准医疗。立体定向放射外科治疗(SRS)可以将消融剂量快速传递到单个病灶，比全脑放疗(WBRT)的认知副作用更少。目前尚不清楚新型靶向药物，包括那些改善了中枢神经系统(CNS)活性的药物，如第二代ALK抑制剂，会在多大程度上影响CNS定向放疗的应用。现在的管理模式允许在选定的无症状的伴有脑转移瘤的NSCLC患者中，在定向针对CNS局部治疗(如手术或放疗)之前进行全身靶向药物治疗。因此，我们的目的是描述在接受新的ALK靶向一线治疗的ALK+ NSCLC患者中，放疗治疗脑转移瘤的真实使用情况。这项回顾性、观察性、真实世界的医疗模式研究使用了全国电子健康记录衍生的去识别纵向数据库。随机纳入2014年1月1日至2019年8月31日期间接受一线ALK抑制剂单药治疗的ALK+晚期NSCLC和BM患者。使用第一例脑转移瘤的指标日期，结果是在4个月内进行脑部定向局部治疗。报告了随时间变化的趋势，并使用具有稳健误差方差的多变量修正泊松回归[包括2017年或之后(alectinib获批时)的指标]进行了测试。
352例患者中有146例有脑转移瘤。104例接受中枢神经系统定向局部治疗，42例未接受。大多数(89.4%)接受放疗。在接受放射治疗的患者中，立体定向放射外科治疗(SRS)单次治疗最为常见(53%)，其次是单疗程全脑放疗(WBRT)(39%)。在多变量分析中，与2017年之前相比，2017年或之后首次发生脑转移瘤的患者接受局部脑转移瘤治疗的比例降低，调整后并发症发生率比(aIRR)为0.63(95%可信区间[CI]: 0.41-0.95;p = 0.026)。我们发现在2017年或之后接受WBRT治疗的BM的比例与之前相比没有变化(aIRR = 0.70;95%置信区间:0.24—-2.06;p = 0.517)。
放射治疗是治疗非小细胞肺癌脑转移瘤的金标准。本研究中大多数ALK+ NSCLC患者在诊断为BM后的4个月内接受针对CNS的 定向放疗。这些接受针对CNS定向治疗的患者大部分接受的是SRS治疗，与全国趋势一致。然而，我们发现ALK+ NSCLC患者对BM的局部治疗减少。这可能部分是因为 alectinib 的使用，据报道 alectinib 比克唑替尼（ crizotinib）有更好的穿透血脑屏障和中枢神经系统活性。可能是医生越来越倾向于延迟传统的中枢神经系统定向局部治疗脑转移瘤（例如无症状转移瘤)，而不是采用具有中枢神经系统活性的新型靶向药物，而基于国家指南的实践变化也可能在这一发现中起到一定作用。例如，NCCN指南允许推迟放疗和采用有中枢神经系统活性的全身治疗试验，前提是在选定的(如某些组织学上的小型无症状脑转移瘤或具有某些靶向性突变)患者中存在活性药物(如细胞毒性、免疫调节或靶向性)。虽然局部治疗的使用随着时间的推移整体下降，但接受WBRT和SRS治疗的患者比例随时间的推移没有统计学上的显著变化。这与放疗治疗脑转移瘤患者整体的国家趋势相反，这通常指向SRS比例的增加。这可能是因为大多数ALK+ NSCLC患者在出现少量、小的、无症状的脑转移瘤后接受Alectinib和SRS的候选人，而更晚期的颅内疾病不适合监测的患者同样是较差的SRS候选人，需要接受WBRT。尽管我们的数据集缺乏测试这一点的粒度（although our data set lacks the granularity to test this）。随着我们对个性化医疗时代的寡转移状态有了更细致入微的了解，需要研究局部消融治疗和系统性定制药物抑制剂的最佳多学科组合和序列。与此相关，医疗模式研究可以揭示实践采用率和资源利用估计可能昂贵的新疗法。为了应对快速变化的护理标准，这些现实世界的研究可以比前瞻性试验更快地提供对新范式的初步了解。颗粒状EHR衍生数据集的广度和深度可能非常适合提供这些类型的现代精确肿瘤学队列评估所需的近期和变量(例如组织学、治疗路线、生物标志物和以前的治疗)[ The breadth and depth of granular EHR-derived datasets may be well suited to provide the recency and variables needed (e.g. histology, line of therapy, biomarkers, and prior treatments) for these types of modern precision oncology cohort evaluations]。这项当代的、真实的、假设生成的研究通过抽取NSCLC患者组中脑转移瘤的局部治疗方法，检查了近年来新治疗使用前后的局部治疗模式。详细的治疗文件也允许我们进一步描述随时间的治疗率。然而，由于亚组的样本量小，该回顾性研究的统计效力有限，可能容易受到数据中没有的其他混杂因素的影响(如脑部病变数量或症状负荷)，该结果的推广性应在其他NSCLC队列中进一步得到评估。我们发现在有新的脑转移瘤的NSCLC患者中，使用一线ALK抑制剂的CNS定向RT减少。这些患者的临床结果需要持续的研究，因为医生可能越来越愿意推迟脑转移瘤的线期局部治疗，而采用具有改善中枢神经系统活性的新型靶向药物（physicians may be increasingly comfortable deferring upfront local therapy for BM in lieu of novel targeted agents with improved CNS activity）。在这项探索性研究中，随着时间的推移，ALK+ NSCLC患者的实践模式发生了变化，提示新诊断的接受一线ALK抑制剂的BM患者减少使用针对CMS定向放疗。这些趋势可能是由于新的ALK抑制剂(如 alectinib)在大脑中有更好的疗效，以及临床医生越来越愿意推迟先期局部治疗。因为具有中枢神经系统活性的靶向药物越来越多地出现在临床中，需要继续研究这些治疗模式的适当性和临床结果。
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