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树突状细胞（DC）是人体内抗原递呈能力最强的细胞，通常情况下人体内的DC细胞数量很少，只有在抗原递呈细胞能正常发挥抗原递呈作用的时候，身体才能有效识别病原，激活获得性免疫系统，产生正常的免疫反应，DC细胞的这种生理特性是肿瘤预防复发的最佳角色。
2020年9月，一项涉及6000多名参与者的回顾性观察性研究的新数据显示，接受Provenge（Sipuleucel-T）的晚期前列腺癌男性患者的总生存期（OS）显著延长。该研究结果发表在《Advances in Therapy》杂志上，11月10日，这一结果也被ASCO Cancer in the News, Research Advances报道。
日本树突细胞疫苗国际研究： 长期以来日本在癌症领域的研究和治疗都走在世界前列，据国际肿瘤学界的专家介绍，日本已经是癌症治疗效果最好的国家之一。在2015年世界卫生组织对各个国家医疗水平的排名中，日本排名第一，与美国的医疗水平不相上下日本的医疗，服务质量也代表着全球最高水准，日本是细胞免疫治疗的开创者。 尽管国内诸多临床医生因为不了解而不推荐DC细胞疫苗用来治疗晚期肿瘤，国际已经有大量临床，足见其是未来肿瘤治疗的新方向： DC疫苗在实体瘤中的临床进展 黑色素瘤 DC疫苗在黑色素瘤的治疗中也得到了广泛研究。一项临床研究表明，对免疫检查点抑制剂耐药的转移性黑色素瘤患者进行过继性T细胞转移联合DC疫苗接种后，其临床反应完全且持久，6例患者接受注射，4例患者25个月不复发，有效率67.7%。 胶质瘤/胶质母细胞瘤(GBM) DC疫苗在GBM患者中开展了大量临床试验研究，并证实了其有效性和安全性。其中许多研究报告了抗肿瘤免疫反应的诱导，并表明DC疫苗接种后存活率的提高。在一项胶质母细胞瘤自体DC疫苗的大型III期临床试验中，接受手术和DC疫苗接种的患者的平均OS（总生存期）为23.1个月，只有2.1%的患者出现与疫苗接种相关的3级或4级不良事件。 在一项对胶质瘤患者接种含有TAAs和/或新抗原mRNA的DC疫苗并结合低剂量环磷酰胺的研究中，DC疫苗可延长患者的预期寿命。中位OS为19个月，未观察到3级或更高级别的不良事件。 在另一项DC的疫苗接种的II期临床试验显示，15名可评估患者中有10名显示CTL反应阳性。经过6年的观察，五名患者仍然活着，其中两名患者没有复发。目前，截至2022年6月底，有25项正在进行的针对神经胶质瘤/胶质母细胞瘤患者的DC疫苗临床试验。 肺癌 在一项针对晚期肺癌的个性化新抗原DC疫苗的初步临床试验（NCT02956551）中，目标有效率为25%，疾病控制率为75%，中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，中位OS为7.9个月。 另一项对复发性小细胞肺癌（SCLC）患者的DC疫苗（Ad.p53-DC）随机对照II期试验表明，该疫苗是安全的，主要具有1/2级毒性和部分3级毒性。不同实验组的阳性免疫应答率在20%到43.3%之间。尽管该疫苗未能改善二线化疗的ORRs，但其安全性和治疗免疫潜力仍然存在。截至2022年6月底，有13项正在进行的针对肺癌患者的DC疫苗临床试验。 前列腺癌 不同类型的疫苗，包括基于DC（例如sipuleucel-T）、基于肽/蛋白质或基因（DNA/RNA）的疫苗，已被应用于前列腺癌患者的辅助治疗。尽管sipuleucel-T最初取得了成功，但进一步的DC疫苗未能取得进展。 新兴的抗原装载和呈递技术，如纳米颗粒、抗体-抗原结合物和病毒共递送系统已被用于提高疗效。最近，一项针对根治性前列腺切除术后高危前列腺癌患者的辅助DC疫苗的人类I/II期研究显示了有希望的结果。在12名前列腺癌患者中，有5名患者在84个月后病情缓解，所有患者的免疫反应均增强。截至2022年6月底，有8项正在进行的针对前列腺癌患者的DC疫苗临床试验。 淋巴瘤 长期以来，DC疫苗免疫疗法一直用于淋巴瘤患者。对接种载瘤树突状细胞的复发性惰性非霍奇金淋巴瘤患者的15年随访显示，5年和10年PFS发生率分别为55.6%和33.3%；10年生存率为83.3%。女性患者的PFS更好，22%的患者出现了持久的完全缓解。 DC疫苗接种策略 至少有两种涉及DC的不同策略可用于促进抗肿瘤免疫：原位接种和经典接种。原位方法依赖于通过标准疗法局部释放肿瘤抗原，以促进DC抗原摄取和肿瘤免疫识别，而经典方法则依赖于在将DC输送给患者之前，在体外将肿瘤抗原装载到DC中。近年来，已经开发出不同的DC疫苗生产新方法，例如免疫原性细胞死亡诱导、mRNA转染，以及通过细胞穿透肽在体内将肽输送到DC细胞。 抗原源选择是DC疫苗接种的关键。经验证过的分子，如肽、重组蛋白、整个肿瘤细胞或裂解物，已被用作治疗性疫苗开发中的抗原。肿瘤细胞中发生的突变可以产生新的自身抗原表位，称为新表位或新抗原。基于新抗原而非传统TAAs的疫苗有几个优点：首先，新抗原仅由肿瘤细胞表达，因此可以引发真正的肿瘤特异性T细胞反应，从而防止对非肿瘤组织的“脱靶”损伤。第二，新抗原是源于体细胞突变的新表位，它有可能绕过T细胞对自身表位的中心耐受，从而诱导对肿瘤的免疫反应。此外，这些疫苗增强的新抗原特异性T细胞反应持续存在并提供治疗后免疫记忆的潜力，这为长期预防疾病复发提供了可能性，日本融合DC疫苗就是基于这种新抗原而开发的全抗原肿瘤免疫疗法（疫苗详情请咨询金医生）。 日本个性化新抗原DC疫苗的临床进展 一种全新的治疗性肿瘤免疫细胞疗法，使用患者自身肿瘤细胞与树突细胞融合，从而获得全肿瘤抗原。 “融合细胞疗法”来自世界首屈一指的癌症研究中心：哈佛大学Dana-Farber癌症研究所，它是最新的癌症免疫疗法，利用癌症患者的树突状细胞与癌细胞融合后形成的细胞，攻击体内癌症。 融合细胞疗法由美日两国共同培育而成，首次在自然医学杂志（Nature Medicine）上由Donald Kufe教授和大野典也教授共同发表。这是首次展现出融合细胞威力的论文，随后有许多论文发表，并取得Dr. Ohno, US20020168351, US20040115224, US20040028663, US200501809512, Dr.Kufe, US20070141704, CA2286873, 等关于融合细胞及IL-12并用的美国专利。
日本个体化定制融合DC肿瘤疫苗的免疫疗法适合哪些肿瘤？ 细胞免疫疗法理论上可以对应任何阶段的癌症，比如： １、肿瘤手术前体质较差，术后恢复慢，且害怕隐匿性癌细胞没有被彻底根除的患者。 ２、放疗、化疗后，免疫力低下，副作用反应明显（如食欲减退、恶心、脱发、皮肤炎症等），期望增加化放化疗效果的患者。 ３、由于害怕放化疗的毒副作用，希望利用各种治疗手段实现治疗效果的患者。 ４、肿瘤晚期癌细胞已经全身扩散，但常规治疗方法已无能为力，期望延长生存期，提高生活质量的患者。 需要注意的是，细胞免疫疗法对于晚期癌症患者肿瘤的缩小效果不明显，针对晚期癌症的患者在保持生活品质的同时有延长寿命的效果；作为术后的辅助治疗法可以抑制复发，治疗效果可维持较长时间；与化疗、靶向药、PD-1抑制剂等其它疗法联合治疗，效果会更佳！ 值得一提的是，疫情开始之后，赴日医疗困难重重，目前已由国内生物公司将这项治疗技术引入国内，不出国门就可以享受日本先进的治疗技术，这为广大肿瘤患者提供了较好便利。 临床数据统计，已接受注射治疗并获益的实体肿瘤包括：头颈部肿瘤、食道癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、胆管细胞癌、胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、前列腺癌、恶性黑色素瘤、肉瘤、部分恶性淋巴瘤等。 ※出现以下情况的人不能接受治疗 *HIV抗体阳性的人 *接受内脏器官或骨髓移植的人 *经评估不适合治疗的其他患者 具体是否适合治疗，须经专业医生评估后确定。 大量研究显示DC疫苗安全，易于操作，对于一系列类型的肿瘤均有免疫抑制作用，并在肿瘤的免疫治疗取得了令人鼓舞的初步结果，有望为大多数肿瘤患者的临床治疗带来新的希望。 【病例介绍】一 肺癌病例 张先生，52岁，非小细胞肺癌IIA期，排除手术禁忌，进行根治性手术治疗； 2016年 1月 融合DC细胞治疗问诊 3月 第一次DC疫苗注射 5月 融合DC疫苗注射疗程结束，PET-CT复查无肿瘤进展和复发 2017年 1月、6月 影像学复查没有复发，身体健康，类似常人 2018年 1月、6月 影像学复查没有复发，身体健康，类似常人 目前健康，无需肿瘤治疗 【病例介绍】二 左卵巢癌 周女士，39岁，卵巢癌IIIA期，手术治疗后主动要求融合DC细胞疫苗注射 2018年 6月 融合DC疫苗第一次注射，根据本人意愿改为1个月每次注射 11月DC疫苗注射疗程结束，注射期间无任何不适或副作用发生 2019年 1月、4月 随访，影像学检查无肿瘤进展，身体健康 2021年 6月随访，影像学复测，无肿瘤复发 2022年 6月随访，影像学报告正常，身体健康，已正常工作和生活 【病例介绍】三 子宫癌 蔡女士，38岁，Ib-2期 2019年 5月被诊断为子宫癌 计划后期能够怀孕妊娠，保留子宫，实施内分泌疗法及融合DC细胞疫苗治疗（按照标准疗法的话完全适用子宫摘除疗法） 7月 融合DC疫苗疗法注射3次，效果显著（CT、MRI、病理检查中均找不到癌细胞了） 2022 6月融合DC疫苗注射完成3年后，目前健康生活
【病例介绍】四 乳腺癌 付女士，50岁，IIb期 腋窝淋巴结转移 2019年 10月 左边乳房发现肿块，确诊为乳腺癌并已向腋窝淋巴结转移 11月 日本东京大学医院手术治疗 2020年 7月期间完成4次化疗疗程 9月大学医院建议使用融合DC疫苗治疗 10~12月完成一疗程融合DC疫苗治疗 2021年 3~5月 完成第二疗程融合DC细胞疫苗治疗 6月 定期复查，没有任何复发和转移 2022年 5月 定期复查，身体健康，已正常工作 【病例介绍】五 肺癌 沈先生，62岁，I期 2018年 11月 确诊肺癌 2019年 1月 放射治疗 免疫疗法咨询 2 月 第一次回输融合DC细胞疫苗 4月 CT显示肿瘤缩小 融合DC细胞疫苗回输第一疗程（6次）结束 6月 PET-CT显示肿瘤基本消失，肿瘤标记物指标恢复正常 给予第七次肿瘤细胞疫苗注射 放射治疗与融合DC细胞疫苗联合治疗，获得良好效果的案例，目前已愉快享受旅游
【文献】 1.Garg, A. D., Coulie, P. G., Van den Eynde, B. J. & Agostinis, P. Integrating next- generation dendritic cell vaccines into the current cancer immunotherapy landscape. Trends Immunol. 38, 577–593 (2017). 2.Stefanie K Wculek et al，Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy，Nat Rev Immunol . 2020 Jan;20(1):7-24. 3.Kroemer, G. et al. (2013) Immunogenic cell death in cancer therapy. Ann. Rev. Immunol 31, 51–72 Aaes, T.L. et al. (2016) Vaccination with necroptotic cancer cells induces efficient anti-tumor immunity. Cell Rep. 15, 274–287 4.Schumacher, T.N. and Schreiber, R.D. (2015) Neoantigens in cancer immunotherapy. Science 348, 69–74 5.Kranz, L.M. et al. (2016) Systemic RNA delivery to dendritic cells exploits antiviral defence for cancer immunotherapy. Nature 534, 396–401 6.Induction of antitumor activity by immunization with fusions of dendritic and carcinoma cells（利用树突状细胞和癌细胞的融合免疫作用进行抗肿瘤活性的诱导）3(5):558, 1997。 |
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