|
PS: 感谢徐智伟、周琪同学提供的前期相关资料 相信对于有胃病，尤其是胃溃疡的人来说，对于奥美拉唑这种药物并不陌生。奥美拉唑常被用于治疗胃酸分泌过多以及反流性食管炎，还可用于消化性溃疡急性出血的治疗，也被用于与其他药物合用来杀灭幽门螺杆菌，是一种有着广泛应用的胃药。据统计，2018年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端艾司奥美拉唑销售额超过45亿元，剂型有注射剂、片剂和胶囊剂，其中，注射剂占61.03%，销售额高达28.35亿元。今天，就给大家分享一些关于奥美拉唑这种有着数十年历史的药物的故事。
1 胃酸和胃溃疡 人的胃中存在有一定量的盐酸，被称之为胃酸。胃酸可以激活胃蛋白酶，初步消化蛋白质，促进蛋白质、铁、锌、钙等物质的消化吸收，还能起到杀菌、促进胰液、胆汁分泌等作用。19世纪20年代，一个叫圣马丁的美国男子胃部受伤，战地医生博蒙特赶到现场为他进行了救治。圣马丁被救活了，但是胃部却留下了永久的伤口。非常有心的博蒙特医生将他带回了家，采取将食物倒进其胃内的方法来观察整个的消化过程，从而发现了游离的胃酸。胃酸分泌过少时，细菌容易在胃内繁殖，胃蛋白酶无法产生，除影响胃中蛋白质的消化外，也将影响到肠道中蛋白质的进一步被消化及氨基酸的吸收利用，从而影响人们的身体健康。正常情况下胃酸在胃中是消化必不可少的成分。
然而，胃酸并不是分泌的越多越好。它是一种强酸，如果人体内胃酸分泌过多，则会使患者感到胃部不适，出现胃部灼烧感和呕吐等不适症状。同时，胃酸也会对胃和十二指肠黏膜发生侵袭作用，增加胃蛋白酶致溃疡的效能，直接导致溃疡形成和溃疡穿孔、出血等并发症。而且高胃酸可以影响血小板的聚集和凝血因子活性，使血液不容易凝固，导致出血和再出血。消化性溃疡的最终形成是由于胃酸和胃蛋白酶自身消化所致，胃酸是溃疡发生的决定性因素。可以说，胃酸是导致胃溃疡的“罪魁祸首”胃酸在人体中由胃壁细胞所分泌。胃壁细胞内存在H+－K +－ATP酶，又称为质子泵或酸泵。它激活后可依赖ATP分解释放的能量，将K + 泵入胃壁细胞内，同时将H+ 分泌入小管腔，从而实现胃酸的分泌。
如果需要治疗胃溃疡，可以通过抑制胃酸的分泌来实现。质子泵抑制剂可与H+－K +－ATP酶不可逆结合使其失活，进而抑制胃酸的分泌。奥美拉唑是第一个质子泵抑制剂类药物(proton
pump inhibitors, PPls)。2 奥美拉唑的开发历程 在没有胃药抑制剂之前，消化道溃疡对于千百万世人来说是一种威胁生命的严重疾病，患者饱受该病的痛苦与折磨。对于胃酸过多的治疗当时主要是通过服用抗酸药来中和胃酸，这种方法治标不治本，只是能暂时缓解病情，不可能治愈。上世纪60年代开始，Astra等人开始了寻找抑制胃酸分泌药物的计划，试图寻找一种能够强效抑制胃酸分泌的药物，用于治疗消化性溃疡。1967年，阿斯特拉公司发现2-(3-吡啶基)硫代乙酰胺（CMN131）具有抑制胃酸分泌的作用，并尝试以此为先导化合物进行后续研究。但药物开发过程从来都不是一帆风顺的。在后续研究中发现，CMN131虽然具有一定的抑制胃酸分泌的作用，但它的肝毒性很大，无法用于人胃溃疡的治疗。研究者就把寻找具有抗分泌作用所必需的结构当作重点。经过大量化合物结构的筛选并结合动物实验结果，研究者发现以甲硫醚为侧链，带有苯并咪唑环的化合物不仅可以长期有效的抑制胃酸分泌，而且毒性也比CMN131小。
1974年，经过反复改造，阿斯特拉优选出替莫拉唑（Timoprazoke），保留了抑酸作用的同时又减轻其肝脏毒性。然而药物毒性研究发现，它会引起甲状腺抑制碘的吸收，从而导致甲状腺肿大，它还会引起胸腺萎缩，无法直接用于人胃溃疡的治疗。为解决这一问题，研究者基于药物抑制甲状腺吸收碘的机理，证明硫脲类化合物会抑制甲状腺对碘的摄取，而一些取代的巯基苯并咪唑对碘摄取没有影响。于是，尝试将这些取代基引入替莫拉唑的结构，最终得到了对甲状腺或胸腺都没有作用，且抑制胃酸分泌最有效的化合物吡考拉唑（Picoprazoke）。吡考拉唑是阿斯特拉公司首个进入临床试验的抗胃酸药物，但仍然存在临床缺陷。为了进一步优化药物结构，科学家进行了更深入的研究。弱碱性药物在胃壁细胞的酸性区室中更容易聚集，对替莫拉唑进行结构修饰，使其pKa值提高，可以使得药物在胃壁细胞更容易聚集，从而更好的发挥药物作用。经过两年多的结构改良，1979年，奥美拉唑终于被合成出来，活性比Picoprazoke增强了10倍，是当时最有效的胃酸分泌抑制剂，对碘摄取没有影响，也没有诱导胸腺萎缩或坏死性血管炎。奥美拉唑于1982年进入临床实验，1988年在欧洲上市，商品名Losec（中文名：洛赛克）。3 奥美拉唑的作用机制及特点 奥美拉唑是一种质子泵抑制剂类药物，通过不可逆的结合胃质子泵达到抑制胃酸分泌的目的，从而治疗胃酸分泌过多及胃溃疡等症状。它是一种亲脂性的药物，很容易穿透细胞膜。它也是一种弱碱，很容易在酸性环境中富集。
然而，奥美拉唑在胃酸这种强酸性环境下并不稳定，pH = 1时半衰期仅2分钟。显然，直接吞服奥美拉唑难以被人体有效吸收利用。因此奥美拉唑常被制成肠溶片或肠溶胶囊，使其在肠内被人体吸收，进而在体内发挥作用。奥美拉唑如果使用肠溶制剂，还要面临一个问题，那就是它的吸收窗口特别窄，一不小心，就错过去了。没有完成吸收，也就没有作用了。这就对奥美拉唑的制剂水平提出了很高的要求。因此奥美拉唑的一致性评价也被认为是最难进行一致性评价的项目，尤其是片剂，难度更大，国内普遍采用胶囊制剂，片剂目前只有鲁南制药的新时代药业完成了一次生物等效性（BE）试验。
其实国产药跟进口药的差距，很多时候并不在原料药的质量，而在制剂的水平上。目前国内这方面的人才很缺，希望以后药学的学生可以多从事这方面的工作。4 奥美拉唑的合成 奥美拉唑的合成过程较为简单（参考文献：Medicinal Research Reviews, 1990, 10, 1-54. DOI: 10.1002/med.2610100102）。首先，以4-甲氧基邻苯二胺中为原料与二硫化碳环化可得到6-甲氧基-2-巯基苯并咪唑。
此外，实现奥美拉唑的合成还需要另一“片段”，以3,5-二甲基吡啶为起始原料，通过甲基化、氧化、硝化、酰化等步骤可顺利获得关键中间体2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶。随后通过巯基与苄氯分子间的SN2反应生成硫醚，最终其被选择性氧化为对应的亚砜即为奥美拉唑。5 其他拉唑类药物 奥美拉唑虽已上市，但仍然存在着一些不足之处。它在药代动力学和抑制胃酸分泌等方面，具有显著的个体差异。为了解决这些问题，科学家积极开发后续产品，希望通过研究可以得到一种在不同个体中抑酸变异度小、生物利用度更高的PPI。从奥美拉唑的结构中可以看出，它具有一个手性中心，现有上市的药物是一对外消旋体。科学家尝试将这对对映异构体分离开，得到R异构体和S异构体，最后发现，S异构体的疗效明显好于外消旋体。这种S异构体即人们所熟知的埃索美拉唑（esomeprazole）。相比于奥美拉唑，奥美拉唑衍生物，例如兰索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）等，它们有着相似的抑酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。
体外试验还表明它们在清除幽门螺旋杆菌的能力上大大提高，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高，配伍应用面广。6 结语 在奥美拉唑的研发过程中可以看出，科学家为了解决现有化合物对人体的毒性，或改善现有化合物的药效，对其结构不断的进行改造和修饰，不断地完善药物，使得药物越来越成熟，越来越适合用于人体疾病的治疗。这一故事也体现了马克思主义的科学真理：矛盾是推动事物发展的动力，这也是我们认识世界和改造世界的有力工具。
|
