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全世界有超过150万人死于神经源性心脏并发症。此外，脑心相互作用不仅仅会导致致命的并发症，也常常导致心律失常、心力衰竭和非致命性冠状动脉综合征。脑-心轴与卒中后心血管并发症的发生有关，如卒中-心脏综合征、心源性猝死和Takotsubo综合征，以及其他神经心源性综合征。在过去的十年中，人们发现了多种可能成为治疗新靶点的病理生理机制。本综述阐述脑-心轴解剖和功能，卒中后心血管并发症，以及卒中所致心脏损伤的综合病理生理模型方面的新进展。1.卒中相关的心脏损伤机制是脑-心轴损伤介导的自主神经和炎症反应。2.最近发现的一些机制可以作为预防卒中相关心血管并发症的治疗靶点。3.需要基础和临床实验来研究神经源性心脏综合征的特异性预防方法。大脑和心脏的相互作用已经被研究了几个世纪，在过去的十年里得到了特别的关注。越来越多的证据支持神经系统和心血管系统存在生理和病理生理学的相互作用。全世界超过150万人的死亡与神经源性心脏综合症的机制参与有关，包括卒中后心血管并发症、癫痫猝死、Takotsubo综合征(TTS)和神经源性心脏性猝死。重要的是，尽管已对神经源性心脏综合征进行了更好的描述，对于卒中后的心血管并发症和死亡的预防，以脑-心轴为靶向的特定治疗方法的开发方面几乎没有取得什么进展。本综述阐述脑-心轴的解剖学和功能，卒中后心血管并发症，神经源性心血管并发症的典型表现等方面的最新进展。我们还提出了一个全面而更新的病理生理学模型来解释卒中后心血管事件。心脏有自己的传导系统，称为心脏固有神经系统(ICNS)。然而，在静息和静息状态下，心率和收缩能力由中枢自主神经网络(CAN)调节。这个网络支配心脏的交感和副交感神经，并接受来自心肌和压力感受器的传入冲动(图1)。在心脏水平，组成外源性心脏神经系统(ECNS)的交感和副交感传出神经与ICNS相连，将自主神经调节传递到心脏传导系统，从而传递到心肌。 CAN由分布于整个神经轴的相互连接的区域组成，包括岛核、腹内侧前额叶皮质、前扣带皮质、杏仁核、终纹床核、室旁核和下丘脑的其他核、中脑导水管周围灰质、桥外侧Kölliker-Fuse区、孤束核、延髓腹外侧区和延髓中间网状区(例如疑核)(图1)。
心迷走神经冲动来自于CAN，通过节前副交感神经元，主要定位于疑核和迷走神经背侧运动核。胆碱能节前副交感神经纤维在左右迷走神经内走行，到达心神经节，与心交感神经一起汇入心丛。副交感胆碱能神经元完全支配窦房结、房室结和心室传导系统，仅极少部分支配心室肌。交感神经节前神经元胞体主要位于胸腰段脊髓的中间外侧细胞柱。心脏节后交感神经元主要(>90%)起源于颈中神经节(C3~C6)和颈胸或星状神经节(C5~T3)，少数起源于上神经节(C1~C3)、脊神经节(C4~C7)和胸神经节(T2~T6)。去甲肾上腺素能神经节后纤维主要分布于左、右心房，较少分布于脑室。基底部的节后交感神经和副交感神经明显多于脑室顶端，这可能与TTS的病理生理有关。ICNS由14,000多个神经元组成，分布在大约550个神经节中，每个神经节包含1到200多个神经元。神经元散布在心脏各处，其中一些高度密集的区域被称为神经节丛，这些区域受到介导交感和副交感神经活动的中枢神经系统的调节。主动脉根节状丛与沿冠状动脉走行的神经纤维相连，这些神经纤维在应激时介导急性冠状动脉收缩。大脑半球(如岛叶皮质)的偏侧化和心血管自主神经功能的外周调节是复杂的。对不同大脑半球交感神经和副交感神经调节心血管的差异进行的评估结果相互矛盾，特别是在卒中患者中。而心脏自主神经功能的外周调节，数据表明，右侧迷走神经主要支配窦房结，左侧迷走神经主要支配房室结。然而，来自动物研究或侵入性迷走神经刺激研究的证据并未证实这些观察结果。综上所述，迄今为止，心血管自主神经功能偏侧化的临床相关性仍不确定。在2016年，550万人的死亡与卒中有关。鉴于五分之一的卒中患者死于心血管疾病，据估计，在脑血管事件的幸存者中，每年约有100多万人死于卒中后心血管疾病。尽管如此，心血管死亡只是冰山一角，因为卒中与增加非致命性心血管并发症的风险有关。临床上，卒中后心脏事件被归类为“卒中心脏综合征”(SHS)，由几种称为“卒中诱发性心脏损伤”(SIHI)的病理生理机制引起(图2)。SHS可分为5大类：1)以心肌肌钙蛋白(cTn)升高为主要表现的缺血性和非缺血性急性心肌损伤，通常为无症状；2)卒中后急性心肌梗死(AMI)；3)左心功能不全、心力衰竭(HF)和卒中后TTS；4)心电图改变和心律失常，包括卒中后房颤(AF)；以及5)卒中后神经源性猝死。
调整多个协变量后，无已知心脏疾病的首次患急性缺血性卒中（AIS）的患者在卒中后30天内发生主要不良心血管事件的风险比倾向性匹配者高25倍。这种风险在女性和男性中是相似的，在第31天到90天之间，AIS组是未卒中人群的5倍，直至第三年，仍有2倍风险。在卒中后一年，9%的患者经历了心血管并发症，包括急性心肌梗死、心力衰竭、新诊断的冠状动脉疾病(CAD)、冠状动脉血运重建或心血管死亡。基于AIS后主要不良心血管事件的时变风险，如果心血管并发症发生在事件发生后30天内，则被视为SHS的一部分。超过这一时间窗口，心脏事件被定义为可能的长期并发症，因为与卒中的相关性较弱。虽然仅在AIS中进行了心脏事件的时变风险评估，但我们估计在其他类型的卒中中也是如此，因为这些事件在急性脑内出血(ICH)和蛛网膜下腔出血(SAH)后也很常见。4.1%的脑出血患者发生了严重的住院心脏事件，包括急性心肌梗死、严重的室性心律失常、心力衰竭和心源性死亡，蛛网膜下腔出血中发生率是前者的两倍，在高达9%的病例中发现。这强调了所有类型的卒中患者在短期和长期内心脏事件的风险均增加。目前的指南建议在AIS患者入院时测量心脏生物标志物(最好是cTn)。这是强推荐(I类)，因为及时识别患有心脏病的AIS患者可能可以改善预后。然而，指南并没有具体解决cTn出现无症状升高时应该如何处理这一问题，这导致了临床上的两难境地，因为急性冠脉综合征的表现可能是卒中后的非典型表现，卒中后的心肌损伤可能在没有梗阻性CAD的情况下发生，而有创的冠状动脉手术可能会带来相关的出血风险。心肌损伤被定义为cTn水平高于检测特异的99%的参考上限。在绝大多数有脑血管事件的患者中，cTn抬高是在并未伴随典型的冠状动脉症状(如胸痛、呼吸困难)、且没有明确的心电图缺血性改变(如ST段抬高)或超声心动图表现(如左室壁无动力)的情况下发生的。在无症状性cTn升高和急性冠状动脉综合征之间，有一些cTn水平高于99%参考上限的患者没有表现出冠状动脉症状，但仍显示出非特异性的心电异常或较轻微的左心功能不全体征。卒中后的心电图变化、左心室功能障碍和HF，以及与之相关的cTn升高，将在后面的章节中详细介绍。使用最新的高灵敏度检测方法后，30%-60%的卒中患者显示cTn升高，其中大多数没有冠状动脉症状。cTn升高更多见于老年患者和有结构性心脏病的患者，如心力衰竭和冠心病。此外，与卒中相关的因素，如严重程度和可能更重要的病变部位，与卒中后的心肌损伤有关。尤其是在CAN中起重要作用的右前岛叶皮质内的损害中与卒中后的急性心肌损伤有关。这一证据支持了卒中诱导的机制是cTn升高的促进剂。尽管使用高灵敏度cTn分析的数据很少，但也有关于20%到40%的ICH和SAH患者cTn水平升高的报道，并且这与更高的临床严重性、心肺并发症和不良预后相关。考虑到cTn测定特征的差异，SAH患者出现心肌损伤的频率似乎最高，尽管这些患者更年轻，病前心脏并发症较少。尽管cTn水平在识别和量化心肌损伤方面有很高的特异性，但其潜在的病因包括各种不同的缺血性和非缺血性原因。第一个关键步骤是应用cTn的一系列测量来区分急性和慢性心肌损伤。急性心肌损伤表现为cTn水平的升高和/或下降，而临床稳定的结构性心脏病所致的慢性心肌损伤则不存在这种动态模式。大约85%的卒中患者cTn持续升高，这代表慢性心肌损伤。与慢性心肌损伤相比，急性心肌损伤的短期死亡率更高。因此，卒中后急性心肌损伤的根本原因应及时确定，以改善预后(图3)。自发性急性心肌梗死引起的心肌缺血通常是第一个诊断依据，但应与氧供需不匹配引起的心肌缺血(如2型急性心肌梗死)和非缺血性心肌损伤相关的原因(如炎症)相鉴别。cTn水平越高，上升或下降的幅度越大，发生急性心肌梗死的几率就越大。然而，为卒中患者的急性心肌梗死提供明确的cTn临界值的数据有限。重要的是，cTn水平高于指南规定的急性心肌梗死“规定”分界点的AIS患者的冠状动脉造影术显示，患者的冠状动脉病变是罪魁祸首，然而一半的患者没有阻塞性冠心病。这一假设是基于一项小型研究，其结果表明非缺血性机制可能是卒中后心肌损伤的原因之一。
目前，对于cTn升高的卒中患者应该如何从心脏角度进行评估、治疗或随访，还没有公认的指南。然而，大多数卒中指南确实为卒中后的心脏检查提供了建议，无论cTn是否升高，包括至少常规的心电图、>24小时的节律监测和超声心动图。这些常规检查构成了评估心肌损伤可能原因的基础，而这反过来又是具体治疗的先决条件。升高的cTn水平促使进行重复测量，以检测急性心肌损伤的典型“起伏”模式，并将平台期与慢性心肌损伤分开。图3提供了一种在(缺血性)卒中中管理cTn升高的算法。有严重卒中或高出血风险(如大面积脑梗塞或出血、多发性脑微出血)的患者可能适合采用保守策略。急性冠脉综合征的基本护理通常仍是可行的，因为这类似于AIS后的基本护理，并囊括相同类型的二级预防。当更具侵入性的治疗策略可行时，可以通过使用药物洗脱球囊而不是支架和短效的血小板抑制来降低高出血风险。卒中后行早期诊断性冠状动脉造影术是可行和安全的。此外，引发冠脉需求性缺血的情况也应得到相应的治疗。当止血障碍同时导致心肌损伤和急性呼吸窘迫综合征时，如癌症相关血栓形成，可在临床试验中考虑使用低分子肝素。cTn升高的卒中患者的预后不良已得到证实，因此需要在急性期后进行仔细的心脏随访。对于慢性心肌损伤，治疗应针对潜在的并发症。在没有心脏并发症的情况下，慢性心肌损伤的证据应该促使进一步的心脏评估和心血管风险的重新划分。无症状的cTn升高在所有类型的卒中中都很常见。对于急性卒中情况下的急性心肌梗死的诊断，必须有至少以下一项的临床证据：冠脉症状、明确的缺血性心电图改变、心脏成像上新的缺血性局部室壁运动异常和/或冠脉造影术上的急性冠状动脉血栓。卒中后急性心肌梗死和其他急性冠状动脉综合征很常见，最近的一项荟萃分析估计其发病率为1.7%/年，该分析包括了58项研究的130,000名患者。在没有已知心脏病的情况下，首次发生AIS后，1年内发生的AMI可影响2.6%至3.0%的患者。AIS后住院的急性心肌梗死患者在出院时和1年内死亡的风险增加一倍。脑出血后发生院内急性心肌梗死的风险约0.3%。在ICH患者中，院内AMI与死亡风险增加63%，回家处置的几率降低40%，住院费用增加4倍相关。在SAH患者的临床和尸检研究中，分别有6.6%和11.1%的患者报告了AMI。SAH患者急性冠脉综合征与死亡风险增加5倍有关。然而，急性SAH患者的AMI的诊断具有挑战性，因为一过性神经源性心电图改变(例如T波倒置)、cTn升高和超声心动图异常可模拟急性心肌缺血。在亚临床CAD的背景下，氧需求的增加(如2型急性心肌梗死)可能可以部分解释在没有已知心脏病病史的患者中发生的卒中后早期心血管事件。在之后的阶段，冠状动脉事件可能是卒中引发的冠状动脉动脉粥样硬化加速的结果。然而，在AIS患者中，严重的无症状CAD的患病率只有18%；因此，亚临床CAD可能不能解释卒中后心血管事件异常的高风险率。此外，考虑到患有AIS的男性亚临床冠心病的诊断率是女性的8倍，而男女发生卒中后心血管事件的风险相似，非缺血性机制可能主要发生在女性中。卒中后左室功能障碍、HF 和TAKOTSUBO综合征 卒中后心血管并发症不仅限于急性冠脉事件。AIS、ICH、SAH动物实验广泛描述了卒中后发生的左心室功能紊乱。所有类型的卒中中广泛报道了LV 射血分数降低和舒张功能障碍，但对卒中前基线心脏状态的了解的缺乏限制了对其真实发病率的估计。LV 功能障碍可伴有或不伴有 cTn 升高。然而，高 cTn 与较低的LV射血分数、低运动节段数和室壁运动异常有关。在一项针对1,209名AIS患者的研究中，378 名 (31%) 患者左室功能至少轻度受损。其中，仅大约三分之一的患者预先诊断出充血性心力衰竭。在208名ICH患者中，15 名(7.2%) 出现左室功能受损。在这项研究中，LV功能障碍与院内死亡风险增高8倍相关。一项评估40名SAH患者的研究发现其中20名患者有左室功能不全的迹象。其中13名患者的LV功能在7天内恢复，这表明LV功能障碍发生在相当大比例 (50%) 的SAH患者中，并且通常是一过性的 (65%)。已发现N端B型利钠肽前体在LV收缩或舒张功能障碍患者中升高，中位数为AIS、ICH和SAH后48小时。升高的N端B型利钠肽前体与卒中严重程度及缺血性卒中后的心血管事件和死亡风险增加有关。LV功能受损最常见的临床表现是HF。在一项针对无心血管并发症的AIS患者的前瞻性单中心研究中，4.9%的患者在住院期间发生了HF。在这些患者中，只有三分之一的患者可以用卒中后急性心肌梗死来解释心力衰竭。在人群水平上，在首次患AIS且没有心脏病病史的患者中，3.8%的患者在1年后新诊断为HF，而在没有卒中的倾向匹配的个人中，这一比例为1.3%(风险比：3.3；95%可信区间：3.1-3.7)。在脑出血患者中也有急性心力衰竭的报道。在一个949例急性脑出血患者的单中心队列中，急性HF是最常见的心血管并发症，有36例患者(3.8%)。有趣的是，86.1%的患者以前没有HF病史。同样，在617例SAH患者中有27例(4.4%)发现了充血性心力衰竭的证据。TTS是一种独特的心力衰竭综合征，其特征是一过性左心功能不全，随后通常在1-6个月内改善。TTS是卒中后导致急性心功能障碍的脑心相互作用改变的一个有趣的例子。尽管TTS的病理生理学机制尚不清楚，但最近来自实验和观察研究的证据表明，TTS可能起源于脑心轴的功能和结构损伤(图1)。强烈的情绪和身体压力(例如，主要是医疗条件)通常会导致TTS。大量基于登记的研究清楚地表明，急性神经疾病是最大的物理触发因素，临床预后最差，左心功能恢复较慢。绝大多数受影响的患者是老年女性患者，这也在继发于卒中的TTS中发现。近一半的TTS患者普遍患有的神经或精神障碍，急性触发因素约占所有病例的五分之一。急性卒中是TTS的常见神经触发因素。继发于卒中的TTS在AIS患者中发生率为0.5%至1%，在SAH患者中为15%至25%。一项来自具有全国代表性的美国样本的横断面研究发现，SAH与TTS的患病几率增加10倍有关，而AIS或ICH与TTS之间的相关性不大。无论卒中亚型如何，TTS发生都是一个不良预后因素。在倾向匹配评估中，TTS与AIS后的死亡独立相关。同样，在一篇对包括了2690名SAH患者的25项研究进行的荟萃分析中，心脏损伤的标志物与TTS相关，并与死亡风险的增加相关。这些数据表明，继发于卒中的TTS预示着预后不良，因此有必要进行早期积极的筛查，特别是当有证据表明心功能不全的时候。在卒中的临床环境中观察到的心功能不全的术语，特别是SAH，引起了争议。神经源性顿抑心肌一词经常代替TTS出现在已发表的资料中，以概括左心功能障碍和伴随cTn升高的心电图变化这一临床情况。重要的是，术语“神经源性顿抑心肌”起源于医学界还不熟悉TTS的时候，当时医学界尚未证实不同类型的TTS(例如心尖、室中、基底部和局灶性)的存在。事实上，神经源性顿抑心肌的概念符合TTS的所有诊断标准。因此，我们主张使用继发于神经系统疾病的TTS这一术语，并建议对TTS类型进行精确描述。尽管在报告方法上有相当大的不一致，但急性心电图异常，包括ST段抬高、ST段压低、不明原因的ST-T改变、QT延长、T倒置、T波形态异常、束支传导阻滞和病理性Q波，都常见于所有类型的卒中患者中。与左心功能不全一样，cTn升高患者的心电图改变更为常见。有时，要确定哪些是卒中后新的心电图变化是具有挑战性的。在450例脑血管事件发生前至少有1个可用的心电图的AIS、ICH和SAH患者中，75%患者出现新的心电图异常，28.7%构成心律失常。SAH组心律失常发生率最高(37.5%)，其次为AIS组(21.9%)和脑出血组(14.8%)(79例)。在同一项研究中，入院时患有不影响大脑的神经疾病(如周围神经疾病、肌无力)患者中，心律失常的比例仅为9.8%。据报道，在未经选择的有或无已知心脏病的队列中，91%的AIS、96%的ICH和76%的SAH病例都有心电图变化。剔除已知心脏病患者后，32%的AIS患者、46%的ICH患者和75%的SAH患者仍有心电图改变。AIS患者新诊断为房颤的风险增加。相对于倾向匹配的无卒中个体，AIS患者房颤的事件诊断率为8倍(危险比：8.2；95%可信区间：7.5至8.9)。在应用延长心脏监测的序贯策略后，多达四分之一的AIS和TIA患者可以新检测到房颤。卒中后房颤的筛查结果强烈地依赖于监测的持续时间，这凸显了卒中后持续的节律监测的重要性，特别是在不明原因的AIS之后。为了定义一个用于临床实践和研究的概念，术语“卒中后发现的心房颤动”(AFDAS)被创造出来。AFDAS解释了先前存在的或由卒中引发的房颤病例。AFDAS的这一概念最近已被纳入2020年欧洲心脏病学会房颤诊断和治疗指南。尽管大部分AFDAS可能是亚临床心律失常，这种心律失常在卒中之前就已经存在，并被认为是其原因，但AFDAS可以被视为一个特定的临床实体，具有特定的危险因素，与卒中发生前已知的房颤相比，可能有更好的预后。AFDAS可能包括心源性(初级)、神经源性(次级)和混合变异体。然而，一些AFDA是否是神经源性还是一个有争议的问题。临床证据支持卒中后AFDAS患者的神经源性机制；尽管在卒中前后使用植入式环路记录器的大型研究将是理想的，但到目前为止还没人进行过。神经源性AFDAS的范例可能是卒中后早期发生的低负荷阵发性房颤，该卒中涉及CAN内的脑区，发生在年轻患者中，在以前的心电图记录中没有房颤，也没有预先存在的结构性心脏病或心血管疾病(例如。左主动脉扩张，CAD，或HF)。临床前研究证实了啮齿类动物卒中后神经源性心律失常的发生和左心房心肌结构的改变，这可能是房颤的基础。在临床研究中，AFDAS具有低负担的特点，超过一半的有记录的阵发性发作持续时间<30秒，这解释了为什么检测它需要长期监测，并导致对其相关的卒中复发风险是否与脑血管事件之前已知的房颤一样高的质疑。一项包括23,376名AIS患者的基于人群的研究中，在多变量回归模型中，根据抗凝剂的使用和随访期间死亡的竞争风险进行调整后，AFDAS发生复发性AIS风险与窦性心律相似。相比之下，卒中前已知的房颤患者1年后AIS复发的调整发生率比窦性心律患者高25%。AFDAS和窦性心律在1年内复发AIS的风险没有差异，而且AFDAS的心脏病患病率低于卒中前已知的房颤，这表明AFDAS的潜在病理生理学可能不同于卒中前已知的房颤。但无论这些差异如何，所有卒中和AFDAS患者都应该接受口服抗凝剂以进行二级卒中预防。此外，与卒中前已知的房颤相比，AFDAS的心血管并发症和结构性心脏病的患病率较低，CHA2DS2-VASc评分也较低。据报道，2.6%至6.0%的脑出血患者发生AFDAS，并与影响岛叶皮质的卒中的诊断几率增加8倍独立相关。此外，与AIS不同，AFDAS不太可能是脑出血患者中预先存在的亚临床心律失常，因为它不是脑出血的原因。在5%到8%的SAH患者中也发现AFDAS。与已报道的AIS和ICH相似，在发生心律失常的SAH患者中和岛叶皮质紧密接触的右侧侧裂受累比那些没有发生心律失常的患者更常见。总之，这些数据支持神经源性机制为AFDAS的触发因素。到目前为止，炎症和自主神经失调是最有文献记载的神经源性通路。了解和靶向这些病理生理通路是至关重要的，因为它有可能预防AFDAS的发生，并通过房颤相关的心房重塑来持续存在。根据世界卫生组织的数据，心源性猝死被定义为在目击出现症状后1小时内发生的意外猝死，或在未目击事件被观察到无症状后 24 小时内发生意外死亡。几个世纪以来，人们已经意识到神经源性心源性猝死的存在。然而，由于缺乏尸检研究和事件期间及时心电图记录的可获得性，确定猝死患者的实际死亡原因通常具有挑战性。只有在进行包括大脑和心脏在内的完整尸检后才能证实卒中引起的心脏性猝死的诊断。虽然心源性猝死是SHS的一部分，但神经源性猝死，特别是由卒中引起的，很可能是卒中患者猝死的重要因素。此外，不同研究(甚至是随机对照试验)对此的定义差异很大，基于病历诊断或流行病学定义的出版物往往高估了心脏病因的作用。丹麦一项针对49岁及以下人群猝死的全国性研究发现，1968例死亡病例中有52例(3%)是由卒中引起的。有趣的是，脑出血或蛛网膜下腔出血占卒中相关死亡的94%。没有研究提供了死亡前心电图表现或心脏病理的描述。最近的一项全市范围的前瞻性尸检研究显示，世界卫生组织定义的心脏性猝死中有5.5%是神经源性，是仅次于隐匿性过量用药的第二大非心脏原因。卒中是造成18例神经源性心源性猝死中61%和335例心源性猝死中3.1%患者死亡的原因。ICH、SAH和AIS分别占神经源性心源性死亡的44.4%、11.1%和5.6%，占心脏性猝死总数的2.4%、0.6%和0.3%。这些死亡是否是真正的心脏性或其他神经性死亡尚不清楚。综上所述，现有的大多数关于卒中后心源性猝死的证据都应该谨慎对待。关于卒中后心源性猝死的潜在机制，目前认为卒中后交感神经过度刺激引起的神经心源性损伤会影响心肌和电传导系统，导致死亡。经典的交感神经过度刺激的独特组织病理学模式表现为收缩带坏死，心肌细胞在过度收缩状态下死亡。SIHI 是一个复杂的病理生理过程，导致患有和不患有潜在心脏病的患者发生SHS，并且可以被视为由源自脑-心相互作用的多种病理生理现象引起的完美风暴。引起SIHI的主要途径是自主神经失调和异常增强且持续的炎症。动物模型和人体研究的证据强调了自主神经失调和炎症作为SIHI支柱的作用。SIHI的概念涵盖广泛的急性和慢性心肌结构、功能及分子信号传导变化，包括收缩带坏死、心内膜下出血、微血管冠状动脉内皮功能障碍、炎症（例如，HLA-DR、细胞因子、中性粒细胞、淋巴细胞、泛白细胞和巨噬细胞）、氧化应激、细胞凋亡、自噬、纤维化、基因表达改变、线粒体活性降低、心脏兴奋收缩耦合受损和收缩功能降低。尽管卒中后细胞因子会迅速释放，但其在血浆水平的增加只是短暂的，持续数小时至数天。尽管这种全身炎症反应短暂，但心肌重塑会持续存在数周甚至数月。如下文所述，去甲肾上腺素的局部释放和白细胞介素 (IL)-1 的产生是该过程的核心。卒中后脑骨髓和脾脏炎症耦合导致全身炎症，这在SIHI的发展进程中具有重要意义。卒中导致脾脏和其他器官大量释放单核细胞和中性粒细胞，并改变淋巴细胞生成。AMI后也出现了类似的脾脏反应，此时单核细胞在心脏中快速积聚。因此，有理由怀疑脾脏释放的单核细胞会靶向卒中后的心脏。目前尚不完全了解急性脑损伤是如何触发脾单核细胞释放的，但卒中后脾脏自主神经系统调节受损是最可能的机制之一。脾神经实际上由近98%的去甲肾上腺素能交感神经纤维组成，所有炎症细胞，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞，都具有β肾上腺素能受体。交感神经张力的增加会增强脾脏的炎症反应，而副交感神经驱动的增强则具有相反的效果。通过用卡维地洛或巨噬性α-7烟碱受体阻断ß-肾上腺素能受体可以减少IL-1ß脾巨噬细胞交感神经依赖性生产，这与心脏巨噬细胞情况相似。卒中后会有典型的儿茶酚胺激增。卒中后肾上腺素和去甲肾上腺素的短暂升高是由不同的机制触发的，包括促肾上腺皮质激素的释放、交感神经对肾上腺的刺激（节前和节后交感神经与肾上腺髓质细胞的协同作用)，以及在下丘脑-垂体肾上腺轴上的血浆细胞因子如IL-1β增加。
其他系统性因素也是导致SIHI的原因。在体内和体外实验中描述了所谓的“细胞死亡信号”，在这些实验中，将经历缺血-再灌注损伤的大鼠心肌细胞暴露于讲过90min缺氧-葡萄糖剥夺的原代大鼠神经元的上清液中。暴露在这种上清液中，与暴露在未剥夺的神经元上清液中相比，细胞存活率和线粒体活性下降。线粒体功能受损可解释非缺血性心肌细胞坏死。短暂性大脑中动脉闭塞后3个月有心肌细胞凋亡和自噬的证据。脑细胞死亡信号如何到达心脏仍有待阐明，但外泌体可能是信号携带者。在另一个大鼠模型中，AIS与心肌收缩能力受损有关，这证实了先前结果类似的实验模型的结果。心肌收缩能力降低解释了卒中后观察到的急性心力衰竭风险的增加。β1-肾上腺素能受体蛋白表达减少和氧化应激是收缩功能受损的潜在机制。同一作者发现，心肌对缺血的易感性增加与β1肾上腺素能受体和心脏保护幸存者激活因子增强信号通路的表达受损有关。岛叶皮质和负责心脏自主调节的其他大脑结构的参与会导致卒中后的自主神经功能障碍。卒中背景下的神经元死亡导致局部脑部炎症，其特征是小胶质细胞的激活以及细胞因子和趋化因子的产生(图4)。Pro-IL-1被半胱氨酸酶激活为IL-1，而半胱氨酸酶此前已被大脑中的炎症体复合体激活。脑梗塞内小胶质细胞的激活延伸到遥远的大脑区域，可能涉及其他自主神经核团和神经。在脑损伤的啮齿动物模型中，自主神经通路的损伤导致心肌中细胞外儿茶酚胺的大量释放，而外周血液中的儿茶酚胺水平仅轻度升高。毫不奇怪，蛛网膜下腔出血后，最显著的心肌改变发生在心内神经旁。在选择性岛叶AIS大鼠模型中，最显著的心肌改变发生在肺静脉周围的左心房附近，这是交感神经突起密度最高的心房心肌区域。卒中后30天，与更远端的左房心肌相比，靠近神经节丛的左房组织血管内皮细胞功能障碍、炎症和纤维组织更严重。儿茶酚胺的局部作用是通过神经末梢和心肌细胞之间的紧密联系促进的，卒中后心肌中交感突起的萌发增加了神经末梢和心肌细胞之间的紧密联系，而神经生长因子的表达则是由于β2-肾上腺素能受体的刺激促进(中央插图)。神经生长因子也由肌成纤维细胞和心肌细胞释放。去甲肾上腺素通过改变β-肾上腺素能信号转导途径对心肌细胞产生毒性作用，引起收缩带坏死、细胞凋亡，以及由于心肌β-肾上腺素能受体从机械反应中解偶联而导致的功能性收缩受损。去甲肾上腺素还会增加氧气需求，刺激冠状动脉粥样硬化形成，产生内皮功能障碍，并使斑块容易破裂，增加短期和长期急性冠状动脉综合征的风险。在小鼠模型中，局灶性脑缺血8周后，周围交感神经活动增强的情况下，左室射血分数受损和左室扩张的HF表型被诱导出。肾上腺素能反应被认为是这些发现的原因，因为美托洛尔的使用通过减少细胞外心脏重构和抑制交感神经信号而保护LV功能。交感神经刺激因而通过增加巨噬细胞IL-1β导致局部心肌炎症的增强和持久。局部释放的IL-1β通过促进炎症反应在SIHI中发挥作用(例如，招募促炎白细胞)。此外，IL-1β还可引起扩张性重塑、心衰的解剖学基础和血管紧张性改变。在岛叶AIS模型，纤维化在没有明显CAD的情况下发生，表明非缺血过程可能由交感神经过度激活导致并放大了神经节丛水平的炎症。事实上，心脏成纤维细胞的增殖及其向肌成纤维细胞的转变是在β2-肾上腺素能受体的刺激和局部释放IL-1β、其他细胞因子、肿瘤坏死因子-α和血小板衍生生长因子的背景下发生的。肺静脉周围纤维化增强)和心内膜下受累可能是神经源性AFDAS发生的结构和功能基础。TTS背后的确切机制尚不清楚。目前，最受欢迎的解释是儿茶酚胺直接引起的心肌毒性和冠状动脉微血管痉挛。在TTS患者中，血浆儿茶酚胺水平已被证明是急性心肌梗死患者的2-3倍，比正常成年人高20倍。值得注意的是，儿茶酚胺水平也在卒中后几分钟内增加，且卒中后CK-MB和cTn的峰值与儿茶酚胺的峰值呈正相关。在心肌受体水平上，超生理性的肾上腺素浓度导致受体从Gs到Gi偶联状态，导致矛盾的负性肌力效应。与健康成人相比，TTS患者诱导性多能干细胞来源的心肌细胞对儿茶酚胺的反应性增强，支持了细胞对应激反应的改变的作用。也有令人信服的证据表明，由于可调节心血管反应的CAN大脑功能障碍，个体对TTS的易感性增加。继发于AIS的TTS与岛叶皮质受累有关，这再次强调了心-脑轴功能改变在TTS发病机制中的作用。在老年女性等易感人群中，导致SIHI的一连串事件可能导致卒中后TTS的不同临床表型。需要更多的工作来指导cTn升高的卒中患者的临床治疗。多中心研究应以改进临床算法为目标，并专注于确定哪些患者需要紧急冠状动脉血运重建术。此外，发病前结构性心脏病和卒中相关因素在卒中后心肌损伤的进程中有多少相互作用还有待阐明。这一问题将由前瞻性、观察性、多中心研究PRAISE(急性缺血性卒中中急性冠脉综合征的预测)(NCT03609385)具体解决。在RPAISE中，根据现行非ST段抬高的急性冠脉综合征指南，cTn抬高超过急性冠脉综合征临界值的AIS患者将接受及时的诊断性冠状动脉造影术。急性冠脉综合征作为cTn升高的原因的最终诊断将由不知情的终点委员会确定。在普通人群和房颤患者中，cTn升高与发生卒中的风险增加有关，这表明其可能在卒中后血管风险分层中起到作用。需要由更多关于卒中后慢性心肌损伤预后效用的数据。进一步提高我们对TTS的认识将有助于我们更好地理解神经源性心脏综合症的一般机制。登记数据将必须回答以下问题：继发于神经疾病的TTS是否有明显的临床特征，以及某些治疗是否可以改善TTS后的短期和长期预后。已建议使用β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂，但数据有限，无法对它们的真正临床价值给出强有力的建议。应在临床试验中对这些药物类别的作用以及靶向TTS冠脉微循环以改善预后的作用进行测试。需要更多的研究来确定有可能出现TTS严重并发症的个体，如心律失常，这是TTS的一个相关并发症，并与卒中后猝死和癫痫有关。神经源性AFDAS的概念挑战了经典观点，即卒中患者诊断的所有类型的房颤都有相似的潜在病理生理和结果。尽管如此，我们强烈建议在所有AFDAS患者中使用口服抗凝药物进行二级预防，正如当前临床指南所建议的那样。需要增加对这一相对新颖的视角的了解。PARADISE(AIS后检测到的心房颤动的病理生理学和风险)倡议，一种包括基于人群、临床和实验研究的转化方法，将提供对卒中后神经源性房颤机制的更好理解。虽然二级卒中预防涉及到对心血管疾病共有的血管危险因素的严格控制，但仍没有专门预防卒中后心血管并发症的方法。需要更多的研究来揭示这些机制。我们尚未了解到有任何正在进行或计划中，旨在通过靶向大脑和心脏的连接来预防卒中后心血管并发症的临床试验。需要设计良好的实验和临床研究来更好地了解SIHI的机制，并确定治疗靶点，而不仅是只治疗动脉粥样硬化性血栓形成的冠状动脉缺血。通过抑制IL-1来靶向炎症和通过阻断β-肾上腺素能受体来抑制交感神经过度激活是很有希望的方法，应该在临床试验中进行测试。目前对神经源性心脏综合征的认识逐渐增多且越来越深入。随着对导致心血管并发症的脑心相互作用病理生理学的了解的不断增加，未来几年可能会出现新的治疗方法。我们鼓励心脏病学家、神经学家、临床前研究人员、流行病学家和其他科学家之间进行合作。https://pubmed.ncbi.nlm./33272372/
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