脑中风（脑卒中）是一种由于脑部供血中断或大量减少造成的脑部损伤疾病。突发脑中风时，患者脑部氧气和营养供应会被切断，脑细胞在数分钟内开始死亡。此类疾病往往发病率高、死亡率高和致残率高。中风后，患者如果没能尽快接受治疗，可能会造成永久性损伤，出现瘫痪甚至导致死亡。中风后，患者需要及时诊断和治疗。根据不同的发病类型和发病时间，中风常用的治疗方式包括溶栓治疗（通常静脉溶栓限定在 4.5 小时内，动脉溶栓可以适当延长）、抗血小板治疗、早期抗凝、神经保护、手术治疗、运动复健（发病 6 个月内）、细胞治疗（6 个月之后）等。其中，细胞治疗方式也被视为是一种极具前景的治疗手段。不过，这种治疗方式对患者中风后状况的改善有限，只能适度改善运动和认知功能。因此，科学家们也在一直尝试开发一些能够增强治疗效果的方式。近日，斯坦福大学医学院的研究团队开发出了一种大脑植入物，可以递送和电刺激干细胞，改善中风大鼠的功能性恢复。研究人员通过该植入物确定了一种可促进大脑愈合的蛋白质斯钙素 2 (STC2) 。相关研究成果发表在 Nature Communications 上。（来源：Nature Communications）论文中指出，该植入物是一个导电聚合物系统，植入体内后，不仅可以按预期设定工作，还可以帮助大鼠在中风后更快更好地恢复功能。研究人员认为，这一导电聚合物系统有望使干细胞的电刺激调节成为一种提高中风恢复率和确定重要治疗靶点的潜在方法。“我们发现，在中风大鼠模型中对移植的人干细胞进行电调节，几乎可以使仅干细胞的治疗效果翻倍。”本研究的通讯作者 Paul George 博士说。▲图 | Paul George 博士（来源：斯坦福大学官网）Paul George 现在是斯坦福大学医学院神经病学和神经科学助理教授，他曾在麻省理工学院 Robert Langer 实验室获得医学电气工程博士学位，并在哈佛大学获得医学博士学位。Paul George 实验室基于生物工程的方法探索改善中风等神经系统疾病的方式，并利用交互式生物材料促进神经恢复，开发出新型治疗方法。厚度仅为信用卡的 25%，可在体内刺激移植细胞电刺激往往是通过一定强度的低频脉冲电流，以及预设程序刺激细胞或者肌肉模拟正常自主运动，从而改善或者恢复细胞或者肌肉功能。在研究中，Paul George 团队详细观察了脑损伤后电刺激如何增加脑部天然分泌的物质并分析了这些物质在脑部愈合过程中的作用。他们决定让接受电刺激的干细胞复制这一过程，达到增强干细胞疗法的效果。在这一设计思路的指导下，该研究团队设计出了一套微小的导电聚合物植入系统，大约长 3 毫米，宽 1 毫米，厚度约为信用卡的四分之一。根据官方通稿的介绍，这套导电聚合物是一种深色的有机化合物，具备柔性塑料的稠度以及导电性。为这套设备供电的装置是外部发电机，与导电聚合物通过电线连接。而聚合物的电荷及其表面的相互作用则可以将干细胞固定在合适的位置。▲图 | 移植的导电聚合物系统 PPy-polypyrole（来源：Nature Communications）这一导电聚合物为电刺激方式持续调节细胞和组织提供了一个平台。将神经前体细胞（neural progenitor cell，NPC）放置在导电聚合物上以后，受到电刺激的 NPC 会改变营养因子的释放，这是干细胞增强中风修复的主要机制。此前，Paul George 团队设计出了一种可递送干细胞的导电聚合物支架，他们发现电刺激会上调 VEGFA 通路，经过预处理的移植细胞会促进中风动物模型的功能恢复。不过，该项工作的植入系统仅可以在体外电刺激细胞。而在本次的工作中，该团队实现了在体内电刺激干细胞并促进功能恢复。值得一提的是，本次的工作通过导电聚合物与神经环境持续交互，进一步重塑中风后的大脑，并促进功能恢复。可显著增强移植细胞治疗效果，恢复率最高可达 90%为了探索移植干细胞和电刺激环境调控对中风功能恢复的影响，该团队将上文提到的导电聚合物系统植入了远端大脑中动脉闭塞引起的中风大鼠模型中。首先，团队在中风大鼠模型上进行了验证，他们把导电聚合物系统植入受损组织边缘附近的大脑表面，并不会损伤大脑。在研究中，一些大鼠接受了 NPC 移植并进行电刺激，前三天每天刺激这些大鼠一个小时；其他大鼠接受 NPC 移植但没有进行电刺激。一个对照组接受导电聚合物植入物，另一个对照组接受其他植入物（sham implants）。研究发现，与其他组相比，接受 NPC 移植且结合电刺激的中风大鼠恢复更快，持续恢复时间更长。（来源：Nature Communications）研究团队还发现联合电刺激和 NPC 移植能够上调内源性干细胞的产生机制，这表明同时电刺激和 NPC 移植是改善脑中风的一个重要潜在机制。此前已有研究证实内源性干细胞能促进脑卒中恢复。接下来，该团队准备了解神经再生的工作机制，他们着手利用 RNA 测序手段探索电刺激如何通过改变 NPC 改善卒中的功能性恢复。在研究中发现，电刺激会改变脑部的修复机制并改变了干细胞的基因表达。在移植 NPC 中，观察到大约有 596 个基因上调和 168 个基因下调，上调的基因增加了对细胞外信号的反应，而下调的基因降低了这种反应。其中，电刺激后上调最明显的基因是 STC2，这是一种与细胞生长相关的蛋白质。然后，该团队进一步探索了 STC2 在中风恢复中的作用以及结合干细胞移植和电刺激后对内源性干细胞增加之间的关系。当研究团队利用一种病毒降低移植 NPC 中的 STC2 表达时，电刺激带来的积极作用消失，损伤停止愈合。随着 NPC 中 STC2 表达的持续下降，刺激组和未刺激组的治疗效果均降低。也就是说，不考虑电刺激对改善脑中风的影响，STC2 是干细胞改善脑卒中恢复的重要途径。研究人员还发现，除了中风功能恢复外，STC2 很大程度上也是增加内源性干细胞产生的重要途径。▲图 | STC2 是改善中风恢复至关重要的一部分（来源：Nature Communications）最后，研究人员单独测试了 STC2 对中风功能恢复的影响，发现向模式动物脑室内给 STC2 能够改善脑中风的功能恢复。“在中风动物模型中，我们观察到大脑自行恢复了约 20% 的功能，其他接受干细胞治疗的小组获得了 50%-60% 的恢复率，而NPC移植+电刺激联用治疗的恢复率约为 80%-90%。这对于众多已完成和正在进行的干细胞临床试验具有重要的参考意义，我们设计的这种治疗方式可能是优化干细胞治疗的新方法。”Paul George 总结道。“工程化方式有望创造脑中风恢复新范式”上文提到，与单独电刺激或者单独 NPC 移植治疗相比，NPC 移植和电刺激联用改善中风功能恢复的效果更佳。这表明优化恢复中风环境的多个因素比针对单一途径效果更好，改善多种因素达到了 1+1>2 的效果。“导电聚合物等工程化装置可以优化 NPC 移植效果，并有潜力成为神经修复的高效方法。这种交互式聚合物系统能够识别重要的修复通路，比如说通过结合外源性刺激和内源性修复途径恢复中风后功能。”Paul George 说。有相关从业人士指出，这种工程化的方式有望创造一种促进脑部愈合和恢复的新范式。随着年龄的增长，脑部新生干细胞的数量也会日渐减少，而中风会进一步加剧干细胞数量的减少。因此，研究人员也认为，导电聚合物等装置还可能会提高大脑在恢复过程中关键部位的愈合能力。论文中的一个重要发现在于对 STC2 作用机制的解析。研究团队，指出了 STC2 在中风功能恢复以及增加内源性干细胞产生中的关键作用，同时还验证了重组 STC2 直接向脑室内给药对中风恢复的效果。理论上讲，STC2 很有希望成为脑中风治疗极具潜力的靶点，论文中也提到可以基于 STC2 开发新型的中风疗法。不过，研究人员指出，还需要进一步研究和分子 STC2 上调内源性干细胞产生机制的因果机制。对于未来推进临床应用，研究团队也有一定的考虑。“中风通常更多发生在老年阶段，因此对老年动物中风恢复和内源性干细胞产生机制的进一步验证是将这项工作推进临床应用的关键一步。”1.https://med./news/all-news/2022/04/electrical-stimulation-stem-cells-stroke.html
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