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《Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism》杂志. 2022年7月16日在线发表以色列的Naomi Even-Zohar , Yona Greenman撰写的综述《促性腺激素细胞瘤的治疗现状及展望。Current medical treatment and perspective in gonadotroph tumors》（ doi: 10.1016/j.beem.2022.101685. ） 。 
促性腺激素细胞瘤是临床上最常见的无功能垂体腺瘤;病理定义为SF-1、GATA2和ER-α免疫阳性（defined by immunopositivity for SF-1, GATA2 and ER-α）。大多数肿瘤也染色显示卵泡刺激素和促黄体生成素β的亚基，但通常激素静默，意外偶然发现或由于局部肿块占位效应而被发现（Most tumors also stain for follicle stimulating hormone and luteinizing hormone β-subunits, but are usually hormonally silent and discovered incidentally or due to local mass effects）。当需要手术时，应尝试经蝶窦完全切除术。术后治疗包括对残余肿瘤放疗和药物治疗。在药物治疗中，对于有相对较大残留的患者或有与肿瘤进展相关的高风险特征的患者应考虑使用多巴胺激动剂，其显示有预防对复发再手术或放疗的最佳证据（dopamine agonists show the best evidence for preventing the need for recurrent surgery or radiation）。替莫唑胺适用于进袭性腺瘤和垂体癌。尚未完全确立的治疗（Less well-established treatments）包括生长抑素受体配体、肽受体放射性核素治疗和免疫调节药物（somatostatin receptor ligands, peptide receptor radionucleotide therapy and immunomodulatory agents.）。无功能垂体腺瘤(NFPA)占垂体腺瘤的15-40%，无与激素相关临床综合征;其中大部分为促性腺激素细胞瘤（gonadotroph tumors ,GT）。NFPA是病理异质性分组。2017年，世界卫生组织将基于激素产生或免疫组化(IHC)染色的垂体激素功能分类替换为由垂体转录因子和激素的免疫组化（IHC）表达定义的细胞谱系名称（The functional classification, based on hormone production or mmunohistochemical (IHC) staining for pituitary hormones, was replaced in 2017 by the WHO to a celllineage designation defined by the IHC expression of pituitary transcription factors and hormones）。GT是由转录因子SF1和GATA2的阳性免疫反应性所定义的，确立起源于促性腺激素细胞谱系。大多数GT是一个或多个促性腺激素亚单位的免疫阳性。最常见的免疫组化模式是卵泡刺激素(follicle stimulating hormone, FSH)-β阳性，以及FSH-β和ɑ-亚基阳性肿瘤[2]。大多数先前根据所有垂体激素免疫组化阴性被归为零细胞腺瘤(NCA)的腺瘤，根据SF-1表达作为唯一分化标志被重新归类为GT。由于不同细胞谱系的临床特征和预后可能不同，准确的腺瘤病理分类可以改善治疗和随访的决策。GATA3，与GATA2类似，主要在GT中呈阳性，很少在促甲状腺素细胞和促肾上腺皮质激素细胞腺瘤中呈阳性，也可用于确定细胞谱系。Ki-67指数是评价细胞增殖的主要指标，但WHO尚未建立明确的Ki-67临界值以对肿瘤进袭性进行分类。大多数垂体腺瘤是散发的;只有不到7%是由种系突变（germline mutations）引起的。NFPA约占与多发性内分泌瘤(MEN) 1相关垂体腺瘤的15%。值得注意的是，在少数患者中进行了转录因子染色，而尚不清楚在与MEN -1相关的NFPA中GT的真实比例。在MEN-4患者，以及与嗜铬细胞瘤/副神经节瘤共存的有琥珀酸脱氢酶基因种系突变的患者（ in those with germline mutations in the succinate dehydrogenase genes that co-exist with pheochromocytoma/para- gangliomas）中也报道患有NFPA。据报道，在15-20%的家族性孤立性垂体腺瘤(FIPA)个体中，芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)基因会出现种系突变。虽然在这一背景下报道的大多数腺瘤为泌乳素细胞瘤和生长激素细胞瘤（ prolactinomas and somatotropinomas），但也有少数GT被报道。GT也可作为AIP-突变阴性FIPA的一部分。对散发性垂体肿瘤体细胞突变的研究未能显示导致上述遗传综合征的大多数基因的重要作用。全外显子组测序研究显示，NFPA的非复发性体细胞突变数量较少，因此其致病可能性较低。在迄今为止发表的最广泛的分析中，Neou等人纳入外显子组和RNA测序，以建立134个垂体腺瘤(其中包括29个GTs)的突变情况。7%的GT中发现有染色体改变，低于分泌性肿瘤;这些改变并不影响肿瘤的进袭性。miRNA测序显示，GT中独特的miRNA表达不同于促肾上腺皮质激素细胞瘤、生长激素细胞瘤和泌乳素细胞瘤的miRNA簇;在甲基组分析中，GTs具有明显的甲基化模式[unique miRNA expression in GT, which differs from the miRNA clusters for corticotroph, somatotroph and lactotroph adenomas; in the methylome analysis GTs had a distinct methylation pattern. ]。转录组学检测显示，GTs和NCA之间氧化磷酸化富集无差异，并显示多巴胺受体2 (D2R)表达(仅次于泌乳素细胞瘤)呈第二高[Transcriptome determination revealed no differences between GTs and NCA, in enrichment for oxidative phosphorylation, and showed the second highest (after lactotroph tumors) expression of dopamine receptor 2 (D2R)]。有趣的是，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤显示有促肾上腺皮质激素和促性腺激素基因表达特征，以及GATA3的表达;无GNAS突变的生长激素细胞瘤也表达SF-1（Interestingly, silent corticotroph adenomas showed both corticotroph and gonadotroph gene expression signature, as well as GATA3 expression; and non-GNAS-mutated somatotroph tumors also expressed SF-1）。综上所述，这些数据表明GTs的遗传学发病机制与大多数其他垂体腺瘤相似，主要涉及染色体和基因拷贝数的改变，而不是致癌的体细胞基因突变。GT的平均诊断年龄为50-60岁，以男性为主。大多数经免疫组化证实的GT是静默性的。与一般的NFPA相似，GT通常是诊断时由于周围脑部结构受压而被发现的大腺瘤。它们通常是侵袭性的，并延伸到蝶鞍外。头痛很常见，高达19-75%的NFPA患者会发生头痛。80%的患者存在视交叉受压引起的视觉障碍。双颞侧偏盲的比例高达40%，但许多患者存在不对称的单侧或上下垂直性偏盲[asymmetric unilateral or altitudinal deficits ]。III、IV、VI和V颅神经在通过海绵窦时受到压迫而导致的颅神经麻痹发生率较低(4.2%)。部分患者表现为大腺瘤内急性出血和垂体卒中。当腺瘤压迫垂体柄时，泌乳素轻度升高，有时伴有继发性性腺功能减退。重要的是，泌乳素水平高于100-150ng /ml时应怀疑是泌乳素腺瘤。在高达85%的大腺瘤患者中存在其他垂体激素缺乏。部分生长激素缺乏最为常见;按依次递减的发生频率为性腺功能减退、ACTH缺乏、中枢性甲状腺功能减退。尽管没有明显显著的肿块占位效应，微腺瘤也与垂体功能低下有关（Partial GH deficiency is most common;hypogonadism, ACTH deficiency and central hypothyroidism are detected in decreasing order of frequency . Despite the absence of an apparently significant mass effect, microadenomas have alsobeen associated with hypopituitarism. ）。Tresoldi等人在研究中发现，在21/189(11.1%)的微腺瘤患者中，至少有1例在基线时被诊断为垂体激素缺乏，但也有报道高达42%的发生频率。在最近一项对269例NFPA患者的前瞻性研究中，Freda等报告了48.7%的[19]患者为意外偶然诊断。进一步的检查显示，42.0%的患者有头痛，5.9%有视觉症状，27.4%有垂体功能减退，15.3%有高泌乳素血症，这些比例分别为56.5%，37%，58.7%和26%。在本研究中，25%的微腺瘤患者存在垂体功能减退。少数GT具有功能性(FGT)，并分泌具有生物学活性的促性腺激素，导致循环中完整的卵泡刺激素（FSH）和/或促黄体生成素(LH)的升高。激素水平很少高到足以引起症状。因此，矛盾的是，大多数GTs由于垂体功能低下导致性腺功能低下。完整的卵泡刺激素比完整的卵泡刺激素和LH结合更容易分泌。孤立的LH分泌是罕见的[Intact FSH is secreted more frequently than a combination of intact FSH and LH.Isolated LH secretion is rare ]。缺乏生物活性的循环未结合的α和β亚基更为常见。临床综合征的变化取决于促性腺激素的分泌和患者的特征:绝经前或绝经后的女性、男性，以及极少数情况下的儿童。在文献中已经报道了几十起事件。绝经前妇女促性腺激素分泌过多可引起月经不调、月经稀发、继发性闭经、阴道少量出血及受孕困难。肿瘤性FSH分泌过多可能导致卵巢过度刺激综合征(OHSS)，让人联想起辅助生殖技术的医源性并发症[Gonndotrophin hypersecretion in premenopausal women may cause menstrual irregularities, oligomenorrhea, secondary amenorrhea, vaginal spotting and difficulty conceiving. Tumoral FSH hypersecretion may cause ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), reminiscent of the iatrogenic complication of assisted reproductive technology. ]。在171例接受NFPA手术的绝经前妇女中有2.9%报告有OHSS，在62例经免疫组化诊断为性腺激素细胞腺瘤的患者中有8.1%报告有OHSS。症状可能轻微:腹胀、腹痛和恶心;但可能发展到有危及生命的情况，包括第三间隙液、血液浓缩、休克、血栓栓塞和急性呼吸窘迫综合征（ncluding third spacing of fluid, hemoconcentration, shock, thromboembolism and acute respiratory distress syndrome.）。最常见的激素血症是FSH升高或正常，LH受抑制，雌二醇和泌乳素升高（increased or normal FSH,suppressed LH, and elevated estradiol and prolactin）。卵泡刺激素的升高会导致多发卵巢囊肿的生长，进而有雌二醇的水平升高。泌乳素水平升高通常被解释为垂体柄受压或雌二醇升高的影响。也有α亚基和抑制素正常或高水平的报道。超声显示双侧卵巢多发囊肿，常伴有子宫内膜增生及少量腹水[Normal ad high levels of alpha-subunitand inhibin have also been reported. Ultrasound reveals multiple cysts in both ovaries, commonly accompanied by endometrial hyperplasia and some amount of ascites.]。由于卵巢中滤泡不再存在FSH 激素反应性，因此没有激素诱发的症状。肿瘤分泌的促性腺激素与绝经后的生理性增加不能区分;因此，诊断是基于切除腺瘤的免疫组化染色。促性腺激素分泌过多的临床表现在男性中极为罕见。最常见的表现是睾丸肥大（testicular hypertrophy），但由于其发展缓慢，这一征象,可能没有引起患者的注意。也有报道，会增加精子数量。尽管在儿童中FGT极为罕见，但它可能导致同性性早熟。MRI是首选的成像方式。如果肿瘤毗邻视交叉，应评估视野。无论垂体显像的指征是什么，无论它是随肿块占位效应出现症状还是意外偶然发现，必须通过临床和实验室评估排除分泌垂体激素过多的可能性。对于大腺瘤和大的微腺瘤(>5 mm)，应进行分泌不足评估并需要激素替代。只有很小比例的GTs与激素诱导的临床综合征有关。因此，这些肿瘤的初始处理与所有其他NFPA相同。多个专业组织已经发布治疗指南。对NFPA的自然史研究，主要是回顾性的，仅涉及观察，相对较少。总的来说，在22-73个月的随访期间，仅作观察就显示25-50%的患者出现肿瘤进展。在一项对66例患者随访4.3年的回顾性研究中，大腺瘤(n=47)的中位生长速度为1 mm/年，而微腺瘤(n=19)的中位生长速度仅为0.4 mm/年。靠近视交叉是一个负面的预后因素;在平均4年的随访时间里，73%的大腺瘤在出现时触及视交叉处，体积增大，24%的大腺瘤发生视野缺损。相比之下，只有29%的大腺瘤在呈现时未到达视交叉，随后增大。在另一个系列中，3/62(4.8%)的大腺瘤患者和7/132(5.3%)的微腺瘤患者出现新的激素缺乏，中位随访时间为3年。有趣的是，6名患者出现垂体功能恶化，但没有肿瘤生长的证据。对于不分泌激素且不符合手术治疗指征的垂体腺瘤，主动监测是一种有效的选择，包括VF（视野）缺陷、垂体卒中、MRI接近视神经交叉，以及对其他神经的肿块占位效应，如眼肌麻痹。尚无有效的成像和实验室随访方案。大多数指南建议在诊断为大腺瘤后6个月和诊断为微腺瘤后1年再进行MRI检查，此后每年进行一次，持续3年，之后频率降低。Han等对348例NFPA微腺瘤的自然病史进行了随访，报告腺瘤生长发生率为2.1/100人-年。平均生长时间为38.1个月;肿瘤略微生长，不引起新的视觉障碍或垂体缺乏。因此，作者建议在诊断无新症状后仅3年进行首次随访MRI（performing the first follow-up MRI only 3 years after diagnosis in the absence of new symptoms ）。在保守监测期间出现腺瘤生长，有视觉异常或神经系统异常的患者，有外科治疗指证。垂体功能低下是手术的一个相对指征，因为手术后不能保证对其的解决。当需要手术时，经蝶入路是首选的手术方式。显微外科手术和鼻内镜下经蝶手术都没有显示出比其他外科手术的优越性。在最近发表的一项纳入了37项研究中的对5591例患者的荟萃分析中，研究人员得出结论，内镜下经蝶窦手术并没有显著增加肿瘤全切除术(GTR)和(功能性肿瘤)激素过量分泌的比例，但降低了甲状腺功能减退、中枢性尿崩症(DI)和鼻中隔穿孔的比例。手术的目的包括视神经减压，改善视觉功能，获得病理诊断，并在可能的情况下实现全切除。这一切都应通过最大限度地保留剩余的垂体功能来完成。大多数研究系列将GT与其他NFPA(尤其是NCA)组合在一起;因此，GTs的具体手术结果并不明确。此外，在大多数研究系列中都没有GT组中SF-1阳性、激素阴性腺瘤的数据。在NFPA患者中，20-50%在术后一年内垂体功能恢复正常，而1-10%的患者可能发生激素功能缺失。20-47%的患者，接受GTR和得到缓解。切除肿瘤可改善80-90%的视觉障碍;大多数能缓解头痛。术后30%的患者可能出现短暂中枢性尿崩症（DI）, 0.5-5%的患者可能出现永久性DI。其他罕见的并发症(发生率不到1%)包括术后脑脊液漏、出血、颅神经损伤、脑膜炎、癫痫发作和视野恶化;死亡率很低。在2017年WHO分类后收集的一些数据系列专门针对GT的手术结果。Jiang等报告了198例组织学证实的GTs患者的手术结果:66%获得了GTR;在13.5个月的短期平均随访中没有复发，但6.6%的患者观察到残余进展，导致第二次手术或放疗。Haddad等报道的149例患者中，60%的患者实现了GTR，超过29.1个月的复发率为2.7%。14%的患者需要再次手术或放疗。GTs的侵袭性较静默性促肾上腺皮质激素腺瘤低，复发和术后DI较NCA低。另一项研究没有发现NCA和GTs之间的复发差异;两者复发较静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤(SCA)少。Langlois等报告了371例GTs (SF-1阳性)与静默性的GH腺瘤和SCA相比的结果。在3.5 - 4.5年的治疗过程中，GT的复发率为10%，而SCA的复发率为31%，静默性生长激素细胞腺瘤的复发率为29%。这些数据凸显出在异质性NFPA组中正确的组织学诊断对预后的重要性。术后至少在术后3个月进行MRI检查，以解决改变和伪影。MRI检查通常在术后3-5年内每年进行一次，如果没有进展/复发，则每2-3年进行一次。术后3个月及术后常规评估激素功能，必要时进行替代治疗。手术的完整性是预测肿瘤复发或残余进展以及是否需要进一步干预的关键因素。在一项大的荟萃分析中，包括1614例手术治疗的NFPA，没有残留肿瘤的患者在10年内有12%的复发率，而不完全切除和可检测到残留肿瘤的患者中有46%发生肿瘤进展。术前海绵窦受侵袭程度和术后残留向鞍上延伸程度也是肿瘤扩大的独立预测因素。Raverot等提出了一种基于增殖标志物的风险分层模型(Ki67>3%， 有丝分裂计数和P53阳性)，浸润和存在转移。在一项包括213个垂体腺瘤的前瞻性研究中，其中47%的GT、侵袭性和阳性增殖标记物是复发和进展的强的预测因子。年龄越小，预后越差，而性别和初始肿瘤大小并不是预测因素。另一模型，包括Ki67>3%，直径2.9 cm，侵袭海绵窦，对预测长期不良反应有较高的特异性。作为GT风险分层的其他分子标志物已得到研究。E-cadherin（钙黏蛋白）细胞核无染色是行再次干预的独立预测因子。基于8个GTs的mRNA测序，11个基因的表达（CDH18、UNC5D、EMCN、MYO1B、GPM6A）和6个与上皮间充质转化相关基因（SPAG9、SKIL、MTDH、HOOK1、CNOT6L和PRKACB）与肿瘤加速生长的高风险相关。IGF1R和PTTG表达也可作为标志物，但不确定。研究发现，仅在男性中，ER-ɑ低表达与较高的再干预率相关。当肿瘤复发或残留再生长后需要进行干预时，可选择再次手术、放疗、药物治疗或以上几种方法的某种结合。需要考虑的因素，腺瘤的位置和大小影响再次手术显著减瘤的概率、患者的年龄和合并症、以及可用的当地专业团队。常规或立体定向分割放射治疗和立体定向放射外科治疗在控制肿瘤生长和复发方面非常有效，但由于其相关并发症，其应用受到限制。两种方法疗效相似，随访5年无进展生存率均在90%以上，肿瘤体积和离视神经的距离是选择治疗的主要因素。视神经损伤的风险与到达视神经的辐射剂量成正比。该剂量在单次治疗方法中更大，且不应超过最大的10 Gy。因此，单次立体定向放射治疗通常适用于距离视神经交叉区至少3-5毫米的较小肿瘤(< 3cm)。30-60%的患者在常规放疗后的5-10年内发生垂体功能减退，立体定向技术后发生垂体功能减退的频率稍低，根据报道的随访时间长短而不同。脑血管意外和继发性脑肿瘤的发生率增加被认为是传统放疗的长期副作用，但由于相对较短的随访，仍然缺乏关于这些并发症的数据。NFPA仍然是唯一一种没有得到药物治疗批准的垂体腺瘤。监测医疗是具有挑战性的，因为循环激素标志物是不可获取的。随访依赖于周期性的磁共振成像，只有在几年后治疗效果才会明显。大多数类型的垂体腺瘤，包括NFPA，特别是GTs，中都有D2R表达。多巴胺激动剂(DA)是治疗泌乳素瘤的主要药物，但也发现可以dui 少数分泌GH-和分泌ACTH-的腺瘤等有效控制激素分泌，以及有效控制NFPA的生长[Dopamine agonists (DA) are the mainstay in treatment of prolactinomas, but have also been found effective in controlling hormonal secretion of a minority of GH- and ACTH-secreting adenomas, as well as NFPA growth.]。在早期的研究中使用了溴隐亭和诺果宁（quinagolide）;但卡麦角林对D2R更为有效、更具特异性，在过去二十年中已用于治疗NFPA(表1)。Greenman等报道使用卡麦角林治疗8.8± 6.5年的79例术后残留肿瘤患者(表1)。在术后MRI发现残余肿瘤后接受预防性治疗的患者中，87%的患者实现了肿瘤控制(38%的缩小)，但在未经治疗的对照组中，只有47%的患者得到肿瘤控制。在24例在肿瘤进展后接受治疗的患者中，58%患者卡麦角林诱导肿瘤收缩或生长抑制。最重要的是，治疗组只有13%的患者需要额外的侵袭性治疗，如放疗或再手术，而对照组为42%。对治疗的反应较低的年轻患者，男性和那些术后肿瘤大小较大。Batista等纳入116例接受经蝶窦手术的NFPA患者，进行了一项前瞻性随机非盲试验，随访时间较短(22.0±4.8个月)，接受卡麦角林治疗的患者中，28.8%、66.1%和5.1%的患者分别有残余肿瘤缩小、稳定和增大;接受保守随访的患者分别有10.5%、73.7%和15.8%出现残余肿瘤缩小、稳定和增大。小型的体外和体内研究表明，D2R表达与肿瘤对治疗的反应有关。更近期的研究不支持这些数据;目前，D2R的IHC染色还不能对治疗效果做出明确的预测。虽然需要更大的前瞻性试验和更长的随访期的数据，但卡麦角林治疗在选定的患者中似乎是合理的。对于残余较大或肿瘤较大且伴有海绵窦侵袭的患者，这种治疗尤其有效。保守随访中对肿瘤明显增大且还不需要再次手术以减轻肿瘤影响的患者，也可以进行DA治疗。另一方面，对于有较少侵袭性和较低增殖性肿瘤的老年患者，其肿瘤不会危害视交叉，单独使用影像学检查可能是安全的（older patients with less invasive and proliferative tumors, whose tumor does not jeopardize the optic chiasm, may be safely followed using imaging alone. ）。
虽然在GTs中，SSTR亚型1、2和5均有表达，但SSTR3是主要且表达最密集的SSTR。关于首选SSTR2配体治疗NFPA的临床经验有限。在平均仅6个月的随访期间，12%的患者(包括病例报告)肿瘤缩小，5%的患者肿瘤增大，这一时间太短，无法得出有意义的结论。在2012年发表的一项病例对照研究中，对生长抑素受体显像摄取阳性的26例NFPA患者采用奥曲肽LAR 20 mg治疗≥12个月。其中19%的患者出现了肿瘤扩大，而未接受治疗的对照组为53%。未观察到肿瘤缩小和视野改善。与SSTR3亲和的配体可能是有前途的。最近，特异性SSTR3激动剂被发现，在小鼠模型中，通过增加体外凋亡和减少体内肿瘤生长，显示出显著的治疗潜力。SSTR3的表达水平与治疗反应性有关。在一项采用内源性大鼠GT模型的头对头试验中，尤其是在女性中，多配体化合物帕瑞肽在控制肿瘤生长方面优于奥曲肽和安慰剂。有关帕瑞肽的临床资料尚未获得。两项临床试验(NCT01283542, NCT01620138)研究了帕瑞肽对NFPA的影响，但结果尚未发表。Dopastatin是嵌合的SST-DA化合物，被证明可以有效抑制原代培养的功能性垂体腺瘤细胞的分泌。通过NFPA原代培养和NFPA小鼠模型证明了这些化合物的抗增殖作用。使用其中一种分子TBR- 760的二期临床试验已经注册(NCT04335357)。替莫唑胺(TMZ)是唯一推荐用于治疗进袭性垂体腺瘤和垂体癌的化疗药物。欧洲内分泌学会(European Society of Endocrinology) 2016年发表的一项调查报告，报告了166例进袭性垂体腺瘤或垂体癌患者，其中大多数患者接受替莫唑胺(temozolomide)治疗。功能性肿瘤的缓解率(45%部分缓解)高于NFPA的(17%)。在6例GT患者中，TMZ治疗诱导1例患者部分缓解，4例患者病情稳定，1例患者即便接受了治疗，但肿瘤仍呈恶化。关于肽受体放射性核素治疗(PPRT)垂体肿瘤的数据基于少数病例报道。总体而言，6/20例患者表现出临床/生化改善和肿瘤缩小。3例部分缓解，3例病情稳定。其中一些肿瘤被归类为NFPA，但没有关于亚型或LH/FSH/SF-1染色的信息。只有1例患者LH染色阳性，并明确分类为促性腺激素细胞垂体癌。经过三个疗程177Lu-DOTATATE治疗，肿瘤保持稳定4年。这些数据表明，PPRT可能是对具有进袭性行为的部分选择的肿瘤的二线治疗。鉴于有限的临床经验，当没有其他选择时，PRRT仍被认为是一种实验性治疗。功能性GT的主要治疗方法是手术切除腺瘤。OHSS（卵巢过度刺激症）患者发生卵巢扭转的风险较高，不应推迟垂体手术。药物治疗在控制这些肿瘤促性腺激素分泌过多方面效果有限。对少数患者单独或联合使用DA和SSTR配体，结果不同。Karapanou等描述奥曲肽成功治疗1例绝经前女性患者。卵泡刺激素分泌得到良好控制，雌二醇水平恢复正常。奥曲肽和卡麦角林联合治疗诱导一过性FGT收缩，伴有红细胞增多的患者睾酮和LH水平下降[Good control of FSH secretion and normalization of estradiol levels were achieved. Combination therapy with octreotide and cabergoline led to transient shrinkage of a FGT, with concomitant decrease in testosterone and LH levels in a patient presenting with erythrocytosis ]。不建议使用GnRH激动剂，因为它们可能会在GnRH受体脱敏之前导致LH/FSH分泌短暂增加，从而增加卒中、卵巢过度刺激和肿瘤体积增加的风险（GnRH agonists are not recommended as they may cause a transient increase in LH/FSH secretion prior to GnRH-receptor desensitization, thus increasing the risk for apoplexy , ovarian hyperstimulation and increased tumor volume ）。有报道称，对两例OHSS患者使用GnRH拮抗剂，其中一例疗效良好。浸润性免疫细胞的作用是复杂的，依赖于特定的细胞类型和环境，可能是促肿瘤或抗肿瘤的。近年来对垂体肿瘤微环境的研究以及免疫治疗在进袭性垂体腺瘤和垂体癌的治疗中的作用进行了综述。重要的是，对大多数进袭性腺瘤和垂体癌首先使用替莫唑胺（TMZ）治疗，而这可能会诱导与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA4)抑制剂产生更好的反应有关的体细胞高突变。伊匹单抗(抗CTLA -4)和抗程序性细胞死亡1 (PD-1)纳武单抗，以及抗PD-1派姆单抗，已被用于治疗大多对TMZ耐药的进袭性促肾上腺皮质激素细胞和泌乳素细胞的腺瘤和垂体癌，结果不一。虽然垂体肿瘤免疫治疗的数据仅限于少数病例报告，但临床试验正在进行中(NCT04042753, NCT02834013)。据我们所知，目前还没有关于免疫治疗NFPA患者，特别是对GT患者行免疫治疗的公开数据。需要进一步的研究来确定这些治疗对进袭性垂体腺瘤和垂体癌的作用。综上所述，GT是NFPA最常见的亚组，与SCA相比似乎有相对良好的预后。手术是必要时的首要治疗方法;肿瘤切除应尽量完全。放射治疗是一种有效的治疗方法，但受到副作用的限制。可以考虑DA治疗，因为它已经证明对预防肿瘤残余进展的有效性。TMZ是进袭性腺瘤或垂体癌的首选治疗方法。需要进一步研发针对特定GT亚群分子谱的药物，如SSTR3激动剂。●临床无功能垂体腺瘤(NFPA)应进行转录因子免疫染色，以区分SF-1阳性的促性腺激素细胞腺瘤与其他垂体细胞系的激素静默性肿瘤。●当需要干预时，手术是治疗的选择。切除的完整性是预测肿瘤复发的重要指标。●放射治疗在预防或治疗术后肿瘤残余进展方面是非常有效的。也应考虑在这些情况下行多巴胺激动剂治疗，卡麦角林的目标剂量为2 mg/周。●在进袭性、难治性腺瘤和垂体癌中应考虑使用替莫唑胺和肽受体放射性核素治疗。对这些肿瘤最好由多学科专家团队管理。●虽然功能性促性腺激素腺瘤极为罕见，但应考虑其可能性，并应寻求适当的生化诊断。●我们需要前瞻性的数据来比较促性腺激素细胞肿瘤与NFPA中T-Pit和Pit-1谱系的零细胞腺瘤和静默性腺瘤的生物学和临床行为。同样，也需要更好的理解SF-1阳性腺瘤中与促性腺激素β亚基染色阳性或阴性相关的临床意义。●多巴胺激动剂是目前预防NFPA复发的最有经验的药物治疗。需要大量的前瞻性试验，包括准确的、基于谱系的病理分类来确立这方面的治疗。●由于目前尚未建立对性腺激素细胞肿瘤的药物治疗，需要研发新的治疗方法，包括与生长抑素受体3高亲和力的生长抑素受体配体;嵌合生长抑素/多巴胺分子(dopastatins)。●进一步的研究应探讨免疫系统的作用和免疫治疗垂体腺瘤。
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