重新认识经典药物「二甲双胍」，这份说明书让你用得更明白！

二甲双胍作为经典的常用药物，很多人都认为它就是单纯的一线降糖药物。其实，它不仅在糖尿病的治疗中扮演核心角色，兼具的多种降糖外作用也可满足不同患者的需求，得到临床医生青睐。

今天我们重新来认识「二甲双胍」这一经典药物，希望能对你有所帮助！

二甲双胍，你真的懂吗？[1-4]

【药品分类】 目前临床上最常使用的双胍类药物。

【药理作用】其主要的药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出、改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。

【药物代谢动力学】主要在小肠吸收，口服后 2 h达血药峰浓度，平均血浆清除半衰期约为 4 h。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合，主要经肾脏排泄，口服后 24 h肾脏排泄90%。

【剂型及规格】

（1）片剂：250 mg/片、500 mg/片、850 mg/片；

（2）肠溶片或胶囊：250 mg/片或250 mg/胶囊 ；

（3）缓释片或胶囊：500 mg/片或500 mg/胶囊。

【使用剂量】

（1）最小、最大及最佳使用剂量

①起效的最小推荐剂量为 500 mg/d；

②最佳有效剂量为 2000 mg/d；

③成人普通片可用的最大剂量为 2550 mg/d，缓释剂型推荐最大用量为 2000 mg/d。

（2）剂量调整：“小剂量起始，逐渐加量”

开始时服用 500～1000 mg/d，1～2 周后加量至最佳有效剂量 2000 mg/d 或最大耐受剂量。可在进餐时服用或餐后立即服用。

但考虑药物的临床疗效及患者依从性，可采用简化的剂量方案，建议起始 500 mg，2 次/d，如无明显胃肠道不良反应，随后可逐步增至 1000 mg，2 次/d。

【禁忌症】

（1）中度（3b级）和严重肾衰竭或肾功能不全［Ccr＜45ml/min或eGFR<45 ml·min^-1·1.73m^-2］；

（2）可造成组织缺氧的疾病（尤其是急性疾病或慢性疾病的恶化），如失代偿性心力衰竭、呼吸衰竭、近期发作的心肌梗死、休克；

（3）严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压等；

（4）已知对盐酸二甲双胍过敏者；

（5）急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或无昏迷的DKA（DKA需要用胰岛素治疗）；

（6）酗酒者；

（7）接受血管内注射碘化造影剂者，可以暂时停用本品；

（8）维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。

【不良反应及处理】 

（1）主要不良反应：胃肠道反应，包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、消化不良、腹部不适等；可从小剂量开始逐渐加量，随 3 餐分次餐前半小时或餐后服用，可更好地耐受。

（2）严重不良反应：乳酸性酸中毒。

（3）长期使用：可以引起维生素B12水平下降；对于长期使用二甲双胍者可每年测定 1 次维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12。

【药物相互作用】 二甲双胍单药不会引起低血糖，但是与胰岛素或胰岛素促泌剂（例如磺脲类和格列奈类）联合使用时应谨慎；二甲双胍有增加华法林抗凝血的倾向。

二甲双胍的临床应用，你都会吗？[3-12]

据报道，二甲双胍在临床上广泛应用已有50多年的历史，是目前治疗2型糖尿病的首选药物，并且联合共识声明及糖尿病指南推荐为2型糖尿病的一线治疗药物。 

事实上，近年来随着对二甲双胍的研究的深入，发现其除了很好的降血糖作用外，还具有多重有益的生物学功能。

（1）二甲双胍的抗肿瘤作用

①结直肠癌：有研究发现二甲双胍可以抑制 mTOR 信号通路进而抑制胰岛素及胰岛素受体导致的肿瘤细胞的增殖和生长；而治疗结直肠癌的效果与它的使用剂量有关，高剂量的二甲双胍才能有效的降低结直肠癌的发病率。

②肺癌：二甲双胍可以通过降低机体内胰岛素和胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP) 的水平，降低 IGF1 的水平来抑制肺癌细胞的生长与增殖。

③宫颈癌：部分研究显示，二甲双胍可降低糖尿病患者宫颈癌的发病风险，这种保护作用在服用二甲双胍2年以上更显著。

④卵巢癌：有研究指出二甲双胍可以降低胰岛素水平，减少 IGF1 的合成，抑制 MAPK 信号通路的激活，从而抑制卵巢癌细胞的生长与增殖。

⑤乳腺癌：二甲双胍可以通过抑制线粒体的活动，使线粒体的功能发生障碍从而抑制乳腺癌细胞的生长，也可以通过改变线粒体的功能，进而抑制乳腺癌细胞的增殖。

⑥子宫内膜癌：有研究表明，二甲双胍能剂量依赖地促进子宫内膜癌细胞中 AMPK 信号通路的激活、抑制 mTOR 信号通路进而抑制子宫内膜癌细胞的生长。

（2）二甲双胍的抗炎作用

①减少促炎因子的释放、促进抗炎因子的合成：主要通过激活 AMPK 进而抑制 NF-κB 的活化来减少炎症因子 IL-1β、IL-6、IL-8 的释放，另有研究表明二甲双胍还能促进抗炎因子 IL-10 的释放。

②激活 AMPK 途径：已经证实，在人类的血管平滑肌细胞中二甲双胍阻断 PI3K/AKT 途径来抑制 NF-κB 的激活。

③抑制 mTOR 信号通路：mTOR 能抑制 NF-κB 介导的前炎症细胞因子 IL-12 合成，促进抗炎因子 IL-10 的产生， 说明 mTOR 有抗炎作用，而二甲双胍可以抑制 mTOR 信号通路。

④抗氧化应激：通过激活 AMPK 激酶活性，升高谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶的活性，恢复 SOD 的活性，降低 ROS 的水平，提高总巯基、氧化氮的水平，并且通过抑制 NADPH 氧化酶的活性和牛主动脉内皮细胞线粒体呼吸链来减少 ROS 的产生。

（3）二甲双胍抗衰老作用

目前，美国食品和药物管理局批准了“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验。二甲双胍通过激活 AMPK 信号通路、抑制 mTOR 及其下游相关分子延缓衰老并延长寿命。

（4）二甲双胍控制体质量（减肥）的作用

研究表明，二甲双胍虽不影响每天能量消耗，但可抑制食欲多肽、促进下丘脑瘦素受体（OB-Rb）表达、增强中枢胰岛素敏感性，促进阿片黑素促皮质激素原（POMC）的表达，从而增加饱腹感、抑制食欲、减少摄食，以此达到减重的目的。

（5）二甲双胍治疗多囊卵巢综合征（PCOS）的作用

多年的临床应用证实，二甲双胍可改善胰岛素抵抗、降低雄激素水平、改善PCOS患者的多毛症，使月经规律、诱导排卵、增加妊娠率。

我国 PCOS 临床诊疗指南中也将二甲双胍作为伴肥胖或IR 的 PCOS 患者的药物，用于改善 IR 及其并发症。

（6）二甲双胍治疗子宫内膜异位症的作用

二甲双胍可抑制雌激素的合成，抑制内膜细胞增殖、促进内膜细胞凋亡，从而可能起到治疗子宫内膜异位症的作用。

（7）二甲双胍改善子宫肌瘤的作用

二甲双胍可以通过AMPK/mTOR 信号通路抑制子宫肌瘤的细胞增殖；还可以下调mTORC1/缺氧诱导因子（HIF）-1α信号通路，抑制血管内皮生长因子在子宫肌瘤细胞中的表达，进而阻碍子宫肌瘤的血管生成，从而抑制子宫肌瘤增长。

（8）二甲双胍治疗子宫内膜增生的作用

临床研究显示，二甲双胍可抑制子宫内膜细胞增生，促进子宫内膜细胞萎缩，对子宫内膜增生有一定治疗作用。此外，二甲双胍有抗雌激素的作用，可以促进子宫内膜萎缩，起到协同治疗异常子宫内膜增生的作用。

（9）二甲双胍保护心血管的作用

二甲双胍通过有效改善糖尿病和非糖尿病患者的IR，降低基础和负荷后胰岛素水平，起到直接或间接的心血管保护作用。

（10）二甲双胍改善NAFLD的作用

多项研究显示，二甲双胍可以通过激活肝细胞的 AMPK 信号通路参与糖脂代谢，减少肝内脂肪蓄积，提高肝脏对胰岛素的敏感性，抑制NAFLD的产生。此外，二甲双胍对 NAFLD 患者肝脏组织学、血清酶学和胰岛素抵抗等指标有改善作用。

（11）二甲双胍改善血脂的作用

二甲双胍能够改善脂肪合成与代谢，多项研究显示，二甲双胍可显著降低 T2DM 患者血浆 TG、LDL‐C 及TC 水平，但对 HDL‐C 改变不明显。

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参考资料：

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