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保定市第一中心医院东院重症医学科 李慧 重症行者翻译组 介绍 准确的判断预后是心脏骤停后昏迷患者管理的一个关键方面。重点不仅包括避免在重症监护病房 (ICU) 进行徒劳且昂贵的治疗，而且还包括继续治疗有实际生存机会，但觉醒和神经恢复需要比平时更长的时间的患者。当然，对于完全康复的可能性很大的患者而言，最重要的是不过早停止治疗。目前的心脏骤停后治疗指南建议采用多模式方法，结合临床检查、神经生理学检查，如脑电图(EEG)和体感诱发电位(SSEP)、用计算机断层扫描成像(CT)或磁共振成像(MRI)以及脑损伤生物标记。对昏迷患者的建议使用多种检查手段。如果两个或多项的检查表明严重脑损伤的风险很高，则开始家庭讨论并考虑退出重症监护病房。相反，如果检查结果相互矛盾，建议继续治疗，除非有其他原因（如：并发症）需要终止治疗。近20年来，生物标志物一直是许多心脏骤停预测算法的重要组成部分。其基本概念是，所有来自神经元组织的生物标记物都可以衡量脑损伤的严重程度。然而，由于许多患者因多器官衰竭、严重循环休克和并发症而无法存活，因此预测脑损伤的生物标志物在这些情况下的效用有限。 近年来，许多新的脑损伤生物标志物被引入，它们来源于大脑的部位略微不同(图1)。对这些生物标志物更深入的了解，将有助于临床医生将脑损伤生物标志物与其他预测手段一起使用。与其他研究相比，生物标记物具有优势，例如，其结果不受镇静、镇痛或肌松药的影响。如果有标准化的测定方法，就很容易获得生物标志物。然而，解释可能很困难，因为可信和确定的阈值可能会有所不同。即使是神经元特异性烯醇化酶(NSE)，一种在心脏停搏中研究了20多年的生物标志物，也是如此。理想的脑损伤生物标志物应该只在中枢神经组织中表达，以避免由于其他情况引起的水平升高。例如，一些研究已经表明血样溶血对NSE浓度的影响，这是NSE的主要缺点。 已经提出了几种有前景的新型生物标志物，并出现了初步证据：神经丝（NfL）、泛素羧基末端水解酶 L1（UHC-L1）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和 tau 蛋白（tau）（图 1），两项使用 NfL的研究显示，它对心脏停搏后的结局有很好的预测能力，NfL 甚至可能在未来取代NSE。鉴于缺乏确凿的证据，欧洲复苏委员会(ERC)和欧洲重症监护医学学会(ESICM)的最新联合指南建议不要使用S100钙结合蛋白B (S100B)和新的生物标志物NfL、GFAP和tau进行预测预后。 在本章中，我们将讨论六种生物标志物：两种熟悉的（NSE、S100B）和最近研究的四种与心脏骤停相关的生物标志物（NfL、UCH-1、TAU 和 GFAP），重点关注它们在心脏骤停后缺氧性脑损伤风险患者的神经结果预测中的应用。表1列出了一些关于这些生物标志物预测心脏骤停后神经结果的性能的最新研究。这些生物标志物似乎在组织学上，起源于脑组织略有不同的部分，更深入的了解可能有助于临床医生临床实践中使用生物标志物来确定脑损伤程度。   神经元特异性烯醇化酶 神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种神经元糖酵解酶，在大脑灰质神经元中含量丰富，并参与轴突运输。神经元特异性烯醇化酶的半衰期为24至30小时，在缺血和轴突损伤期间其产生增加。在脑外，NSE存在于红细胞(RBC)和血小板中。因此，评估血液样本中的溶血程度始终是至关重要的，尤其是当NSE用于接受可能导致溶血的治疗(体外膜氧合[ECMO]，肾脏替代疗法[RRT]，或使用动脉内球囊泵[IABP])的患者时。此外，神经内分泌细胞和小细胞癌也会表达NSE。因此，恶性肿瘤或血液恶性肿瘤会影响其浓度。重要的是，不同实验室之间NSE水平的变化是不同的，这会影响研究和临床测量浓度之间的阈值。 研究表明，NSE 水平在心脏骤停后48-72 小时达到峰值，预后准确性也在 48 小时达到最高。ERC/ESISCM 2021复苏后治疗指南规定了48或72小时内预后不良的阈值> 60μg/l。然而，国际上对阈值没有达成共识。以前，心脏骤停后48小时NSE浓度>33ng/ml被认为表明神经系统预后不良，但这主要基于Zandbergen等人的一项研究。该研究发表于2006年，当时标准化心脏骤停后治疗和靶向温度管理(TTM)尚未广泛引入，这可能影响了当时使用的预测指南中规定的阈值。自该研究以来，已证明高血清 NSE 水平在预测心脏骤停后 48-72 小时的神经系统结果方面具有中等准确性，其受试者操作特征(AUROC)曲线下面积在0.63和0.90之间(表1)。本综述中考虑的大多数研究都是在院外心脏骤停(OHCA)患者中进行的，但也有少数研究包括了院内心脏骤停(IHCA)患者。只有Streitberger等人分别提出了这两个队列的预测准确性，并且在他们的研究中，OHCA后NSE预测结果比在IHCA后准确(AUROC 0.90：0.79)。由于大多数研究没有区分死亡原因，这可能解释了部分差异(例如，缺氧性脑损伤可能不是IHCA后最可能的死亡原因)。 NSE有混杂的来源，在神经系统恢复良好的患者中，看到较高的异常值的情况并不罕见，这可能会将确定的不良预后阈值（假阳性率为 0%）提高到不切实际的高水平，也会降低测试的灵敏度。在Stammet等人的一项研究中，48小时假阳性率为0%的不良预后阈值高达 120 ng/ml。反过来，假阳性率为 1-5% 的阈值介于42-68 ng/ml之间，敏感性中等(47-61%)。相应地，在Streitberger等人的研究中，假阳性率为0%时72小时预后不良的阈值为 85.5 ng/ml，但假阳性率为 5% 时阈值降至 59.2 ng/ml，同时将检测灵敏度从 49% 提高到 60 %。由于NSE的预后准确性仅在用多模式方法的一部分时才能够参考，因此可以接受少量假阳性以达到至少中等灵敏度。Helwig等人的研究报告了 48 小时预后不良的最小阈值（34 ng/ml），假阳性率为0%，因此，在该研究中，NSE 的预后准确性相当低（AUROC 0.63）。此外，已发现连续测量中浓度升高可提高预后准确性。然而，最佳采样时间仍然不确定。 S100 钙结合蛋白B S100B在神经胶质细胞中含量丰富，并在大脑血管周围的特定星形胶质细胞中特异性表达。在脑外，S100B存在于周围神经系统的雪旺细胞中，健康成人表达的S100B水平非常低，并且S100B不能自由通过完整的血脑屏障。在非神经元来源中，发现肌肉细胞、脂肪细胞和软骨细胞表达S100B，这可能在接受胸部按压的CA患者中产生S100B的混杂来源。然而，S100B的半衰期只有大约30分钟，并且按压引起的S100B可能很快从血液中消失。S100B被认为是心脏骤停后的早期生物标志物，因为其水平通常在24小时达到峰值。过去十年中的四项研究检测了心脏骤停后的S100B(表1)。在三项研究中，最佳预后准确性出现在心脏骤停后24小时(AUROC在0.78和0.93之间)。有趣的是，在Larsson等人的研究中，最佳准确度出现在72小时(AUROC 0.83)。预测24小时假阳性率为0%的不良神经系统后果的阈值具有很大的可变性(0.19-2.59 ng/ml)。Stammet等人在心脏骤停后TTM试验队列中进行的最大研究报告了最高阈值。其他研究报告的灵敏度较低(< 24%)，但Jang等人报告的灵敏度为78%。在Jang等人的研究中，主要终点是3个月的神经系统结果，而在所有其他研究中，结果是在6个月的随访后评估的。纳入的研究中有两项报道了S100B和NSE的预后准确性，在另一篇文章中报道了同一患者队列中NSE的预后准确性:在这两种情况下，S100B在24小时内预测结果更好，但在较晚的时间点, NSE比S100B 更准确 。 神经丝 神经丝(轻[NfL]、中[NfM]、重[NfH]和β-连接蛋白)的大小约为10 nm，是丰富的结构支架蛋白，仅在神经元中表达，主要在脑白质内的大型有髓轴突中表达。它们的功能在很大程度上是未知的，但被假设为是径向生长和实现快速神经传导所必需的。导致轴突损伤的病理过程将神经丝释放到细胞外液、脑脊液(CSF)和外周血中。然而，即使在正常情况下，NfL也以年龄相关的方式从轴突中持续释放，CSF中典型的NfL参考范围在20至50岁之间增加两倍，到70岁时进一步加倍。类似的年龄相关性增加也见于血液中。 NfL作为神经退行性疾病中神经损伤的生物标志物已被广泛研究，其在阿尔茨海默病中轻度增加，但在神经退行性疾病(例如额颞叶痴呆或肌萎缩性侧索硬化）中具有更大程度的动态变化。然而，缺氧性脑损伤后血液中NfL的大量增加表明，与慢性神经变性相比，NfL可能更好地作为急性神经损伤的预后生物标志物。使用传统酶联免疫吸附测定(EILSA)技术的研究已经证明了心脏骤停中血浆神经丝的显著增加和预测能力。现在，半自动超灵敏免疫测定（例如，单分子阵列 [Simoa]）可以在低水平上定量血浆 NfL，即使在健康个体中也是如此。 在使用Simoa平台进行的心脏骤停和复苏后二氧化碳、氧气和平均动脉压(COMACARE)试验中，结果不佳(脑功能分类[CPC]评分≥ 3分)的个体的血浆NfL水平中位数> 2300 pg/ ml。相比之下，那些结果良好的患者水平< 20pg/ ml。因此，NfL最早在事件发生后24小时就以0.98的AUROC(95% CI 0.97–1.00)预测了OHCA患者的结果(表1)。尽管与预后良好的个体相比，预后不良个体的血浆NfL水平升高，但相当大的重叠意味着NfL在早期阶段不太可能有用(AUROC 0.65）。Wihersaari等人的这项研究证实了Moseby-Knappe等人在更大样本量中的早期发现，与其他血浆生物标志物(例如tau、NSE和S100b)和心脏骤停后TTM试验的临床数据相比，血清NfL的预后性能非常优越。尽管取得了这些令人鼓舞的结果，但据报道，三分之一的结果良好的人血浆NfL水平很高。因此，NfL只有适度的特异性。由此得出结论，血浆NfL阈值应适用于正常范围的持续治疗，而不是适用于不良结局和终止治疗的阈值。 NfL作为血浆生物标志物有几个关键优势。首先，在选择检测方法 (Simoa) 上达成共识。瑞典、荷兰和法国的临床实验室已验证其可广泛用于临床实验室实践。这使得阈值有更大的机会在队列研究向最终的临床常规之间转移。此外，血浆中的NfL非常稳定，很大程度上不受分析前变异或溶血的影响，并且样品可以在室温下保存48小时以上，而不会影响测量质量或准确性。此外，NfL的准确测量不需要立即离心，甚至可以提取为全血干斑，用于长期储存/运输，进行远程环境评估。血浆或血清NfL也不易受到冻融循环的影响，这对于研究环境或外部实验室测试非常有用。血浆NfL主要来源于中枢神经系统，但在外周神经病变中升高。然而，根据报道的心脏骤停患者预后不良的高水平，周围神经病变的这种轻微变化不太可能是混杂因素。 泛素C末端水解酶L1 泛素C末端水解酶L1(UCH-L1)是一种26kDa的神经元去泛素酶，主要在神经元和神经内分泌细胞中表达。UCH-L1 不仅对神经轴突稳定性很重要，而且对脑损伤后的修复也很重要。特别是，它参与通过蛋白酶体途径降解的蛋白质的泛素化过程。因此，在正常和病理条件下，它在去除氧化或错误折叠的蛋白质方面都具有重要作用。UCH-L1更常在创伤性脑损伤 (TBI)中进行评估，美国食品和药物管理局(FDA)已批准使用它作为良好结果的指标，以避免脑震荡后不必要的 CT 扫描。 仅在两项研究中评估了UCH-L1在心脏骤停患者中的使用，这两项研究均使用相同的患者队列（来自TTM试验的患者队列）。UCH-L1在预测心脏骤停后的不良预后方面具有良好的准确性（AUROC 介于 0.85 和 0.87 之间），在24和48小时显著优于NSE，并且通过添加GFAP（AUROC 为在 0.90 和 0.91 之间），预测准确性进一步提高。在 72 小时，UCH-L1 和 NSE 的表现相同。这与报道的与 NSE 相比， UCH-L1 的半衰期较短(<12小时)相一致。Moseby-Knappe等人证明，63.8%的患者在24小时内UCH-L1水平在正常范围内，结果良好，但在 72 小时时这一比例增加到 88.1%。相比之下，随着时间的推移，85.3%的预后不良患者在24小时内UCH-L1高于正常水平，但在72小时内这一比例为70.3%。预测不良结局的能力不如NfL、Tau和GFAP ，但在特异性方面排名很高，这表明UCH-L1可能在心脏骤停的诊断挑战中发挥作用。FDA成功批准UCH-L1血清为UCH-L1用于TBI以外的目的铺平了道路，特别是在 NfL、Tau 和 GFAP 的多重检测可用的情况下。然而，仍然缺乏进一步的独立研究来确定正常参考范围及其在其他假定的心脏骤停生物标志物之上的附加值。最后，考虑到可用的研究数量有限，胰腺和肾脏UCH-L1高表达作为一个潜在的混杂因素，在很大程度上尚未得到探索。 胶质原纤维酸性蛋白 GFAP是星形胶质细胞骨架中中间丝的结构成分，被认为是高度脑特异性标志物。缺血后 GFAP 的产生上调，这被认为是一种神经保护机制，但也可能导致神经胶质瘢痕形成。作为一种结构蛋白，GFAP 从受损的星形胶质细胞中释放出来，在健康个体中通常不会检测到升高的水平。已经发现血清GFAP可以预测头部外伤后的神经系统结果，并且在心脏骤停、脑出血和缺血性中风后测量了其血液水平升高。据我们所知，已在六项研究中对心脏骤停后的GFAP进行了研究。三项研究是在引入高灵敏度方法(免疫测定法)测量血清GFAP之前进行的，我们没有将他们的结果纳入本次研究。与早期时间点相比，GFAP 预测神经系统结果的准确性似乎在心脏骤停后48和72小时更好，AUROC值在0.65和0.89之间（表1）。本综述中最大的研究是由Ebner等人[36]在TTM试验队列中进行的，该研究报告了心脏骤停48小时后不良预后的阈值为2952 pg/ml，假阳性率为0%，但敏感性仍然很低(表1)。在另外两项纳入研究中确定的相应阈值要低得多（300 和 80 pg/ml），但与 Ebner 等人的研究相比，这些研究在方法学上存在差异。Helwig等人用修正的格拉斯哥结果量表确定了4周后的神经系统结果。Larsson等人的研究同时包括IHCA和OHCA患者。本综述中包括的所有GFAP研究，比较了GFAP和其他生物标志物的预测准确性。在 Larsson 等人的研究中，NSE 和 S100B 在预测不良神经系统结果方面更准确，并且与 GFAP 相比，它们更敏感，NSE、S100B 和GFAP在48小时时的 AUROC 值分别为 0.79、0.75 和 0.63。在 Helwig 等人的研究中NSE 和 GFAP 在预测 48 小时的结果方面表现出相当适度的准确性，并且 NSE 比 GFAP 更敏感。反过来，在Ebner等人进行的研究中，与神经元特异性烯醇化酶相比，GFAP在停搏后每个确定的时间点(24、48和72小时)更准确地预测了结果，但如上所述，GFAP的敏感性较低。 Tau蛋白 Tau是一种在神经轴突过程中稳定微管结构的蛋白质分子，主要位于中枢神经系统的白质中。缺血导致 tau 分子过度磷酸化，使它们从微管上分离。分离的tau分子聚集成不溶性物质，中断轴突信号传导。据报道，在缺血性中风和心脏骤停后，血清tau浓度升高。在患有神经退行性疾病（例如，阿尔茨海默病或克雅氏病）的患者中，脑脊液中 tau 水平升高，但这并没有反映在血液中，因为轻度升高会被外周表达混淆。准确测定血清 tau 浓度需要一种高度灵敏的免疫测定方法，这种方法只能在专门的实验室中使用。到目前为止，只有一项大型研究对心脏停搏后的 tau 蛋白进行了检测，另外两项研究是小规模的前瞻性研究。Mattsson等人在TTM 试验队列中研究了 tau蛋白，在后期样本中 tau蛋白的预测能力更好（24、48和72小时的AUROC分别为0.81、0.90和0.91。此外，此外，tau 蛋白预测心搏停止后24至72小时内神经系统的不良结果，比NSE 更准确。假阳性率为0% 的预后不良阈值似乎较高(48h 为148.8 pg/ml，72h 为72.7 pg/ml) ，敏感性仍然较低，但如果允许假阳性率为2% ，敏感性在60% 以上，阈值在 48 小时降至 18.9 pg/ml，在 72 小时降至 11.2 pg/ml。在 tau 和心脏骤停的两项初步研究中报道了双峰 tau 释放（早期和晚期）；在预后良好的患者中，延迟峰值不存在或显著降低。Tau的半衰期约为10小时，tau浓度的晚期升高可能反映了正在进行的神经元损伤。 结论 生物标志物无疑将继续成为心脏骤停后缺氧性脑损伤患者预后预测的重要组成部分。进一步的研究将提高准确性，并可能为生物标志物的使用方式提出新的策略。使用高阈值水平来识别预后不良的患者的传统方法，可以很好地与使用低生物标志物水平来预测良好结果的策略相辅相成。由于这些不同的生物标记来自大脑的不同区域，因此可以选择将它们中的一些一起使用(例如，一种反映灰质损伤的生物标志物、一种反映轴突损伤的生物标志物和一种反映神经胶质损伤的生物标志物)。Ebner 等人一项研究表明，结合 GFAP 和 UHC-L1 比单独使用 NSE 更准确地预测神经系统结果。此外，未发表的证据表明，高水平的tau蛋白作为轴突损伤的标志，与作为胶质损伤标记物的GFAP相比，可识别不同预后不良的患者。为了提高准确性，将几种缺氧性脑损伤生物标志物结合起来似乎是合理的。这一概念是否具有成本效益和准确性，以及它是否可以作为多模式预测方法的一部分，应在未来的大规模研究中进行评估。 |
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