肿瘤融合负荷(TFB)可能是头颈鳞癌的潜在免疫治疗生物标志物

臻和科技联合中南大学湘雅二医院-刘平教授合作的研究成果发表于“Cancer Medicine”，本研究分析了肿瘤融合负荷（TFB）在头颈鳞癌(HNSC)中的分布特征及临床意义。

头颈鳞癌(HNSC)起病隐匿，易发生早期局部浸润和淋巴结转移，HNSC患者总体生存期较短，预后较差，因此找到能够优化HNSC患者分层、治疗选择和预测预后的生物标志物至关重要。基因融合可发生于各种癌症中，因此可作为癌症的特异性标志物。有研究显示肿瘤融合负荷(TFB：每个肿瘤样本中融合基因的数量)与肿瘤免疫微环境有关。此外，基因融合带来的肿瘤新抗原在肿瘤免疫治疗中发挥着重要作用。本研究分析了HNSC队列的TFB特征，并探究不同TFB水平患者肿瘤微环境中的基因突变特征和免疫细胞分布对患者生存的影响。

研究

数据源

●

从TCGA官网获取HNSC队列的基因表达数据；

●

从Cbioportal网站获取临床数据和单核苷酸变异(SNV)图谱(临床数据包括年龄、性别、HPV感染、种族、肿瘤分期等)；

●

从与TCGA队列有关的已发表文献中获取基因融合(TFB定义为每个肿瘤中融合基因的数量。TFB>1为高TFB组，TFB≤1为低TFB组)、肿瘤突变负荷(TMB)、免疫原性突变、拷贝数和杂合性缺失(LOH)数据；

●

从GSEA网站上的MsigDB数据库中获取相应的基因集作为参考基因集；

关键

研究结果

1

HNSC患者的TFB分布

TCGA-HNSC数据集共纳入511例HNSC患者。根据TFB中位数(TFB=1)分为高TFB(TFB>1，222例患者)和低TFB(TFB≤1，289例患者)两组。可获取HPV感染状态481例患者中，HPV(+)患者72例，HPV(-)患者409例。TFB在HPV(+/-)两组中的分布如图1D,E。

由于HPV(+)与HPV(-)头颈鳞癌患者分子、免疫特征及预后均有较大差异，本文主要展示HPV(-)HNSC的相关研究结果。

2

高TFB与低TFB的分子特征分析

在HPV(-)HNSC队列中，TFB高的患者TP53基因突变频率较高，基因拷贝数和LOH评分均高于TFB低的患者(图2A、B)，而TMB和免疫原突变数在两组患者之间无显著差异(图2B)。

3

HPV(-)队列中低TFB组免疫通路富集

在HPV(-)HNSC队列中，高TFB组患者与上皮-间质转化(EMT)、转移、血管生成和干细胞特性生物过程呈正相关(图3A)，而低TFB组中有更多的IFN-γ反应通路富集(图3B)。

4

HPV(-)队列中低TFB组患者具有更强的免疫活性

与高TFB相比，低TFB的HPV(-)肿瘤中活化的CD8 T细胞、树突状细胞、CD56 bright自然杀伤细胞和效应记忆CD8 T细胞浸润更多(图4A)。

与高TFB的患者相比，低TFB的HPV(-)患者有更强的细胞杀伤活性，而且趋化因子特征基因、免疫抑制、MHC-I及IFN-γ等特征基因的表达水平升高(图4B)。

5

HPV(-)队列中低TFB的患者预后更好

在HPV(-)HNSC队列中，与高TFB患者相比，低TFB患者具有OS延长趋势。低TFB组患者的5年内的平均生存时间为40.57个月，比高TFB患者的生存期(34.19个月)长6.38个月(p = 0.013)。

低TFB组的5年生存率显著高于高TFB组(26.4% VS 13.1%，p = 0.018，图5D)。

小

结

本研究通过分析HPV(-)HNSC患者的肿瘤微环境免疫浸润情况，探讨高/低TFB与HNSC患者免疫活性和预后的关系。

结果显示：

HPV(-)HNSC队列中，高TFB患者TP53基因突变频率、基因拷贝数、LOH评分均高于低TFB患者；

HPV(-)HNSC队列中，高TFB患者与上皮-间质转化、转移、血管生成和干细胞特性生物过程呈正相关，低TFB组患者主要富集IFN-γ反应通路富集；

HPV(-)HNSC队列中，与高TFB患者相比，低TFB组患者的免疫细胞高浸润，免疫信号高表达；

HPV(-)HNSC队列中，与高TFB患者相比，低TFB患者的5年内平均生存期较长为40.57个月， 5年生存率也明显较高为26.4%；

综上所述，低TFB的HPV(-)HNSC患者具有较强的免疫活性、较低的杂合性缺失和基因拷贝数积分，提示TFB可能是一种潜在的免疫治疗标志物。此外，在HPV(-)HNSC队列中，低TFB与较长的生存相关。

研究成果原标题：

The characteristics and clinical relevance of tumor fusion burden in head and neck squamous cell carcinoma;

doi: 10.1002/cam4.4890

注：正文所有图片均来源于P Liu et al . Cancer Medicine, (2022).