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一组线虫生物学家利用来自世界不同地区的四种不相关的秀丽隐杆线虫(C. elegans)，开发了一个模型系统来研究新陈代谢的个体差异。这一进步代表着向“个性化”或“精准”医学迈出了潜在的重要一步。“精准”医学是一门相对较新的学科，根据个人自身的基因组序列定制饮食建议和疾病治疗。
这项研究由马里兰大学陈医学院的系统生物学教授Marian Walhout博士和合作者Erik Andersen博士(西北大学)和Frank Schroeder博士(康奈尔大学)领导完成，发表在Nature杂志上。 这项研究确定了一种新的代谢状况，与夏威夷岛上发现的一种秀丽杆线虫的hphd-1基因变异有关。该菌株被称为DL238，具有代谢产物3-羟基丙酸(3HP)的异常积累和分泌。此外，该菌株被发现可以产生一系列新的代谢物，这些代谢物与几种氨基酸结合了3HP。这些新的代谢物在实验室菌株中没有发现，几十年来，实验室菌株一直用于取得重大的生物学发现。通过将3HP结合到氨基酸上，DL238可以去除3HP，而3HP在高浓度下是有毒的。 Walhout说:“这项工作为代谢网络模型的发展提供了重要的一步，该模型捕捉了代谢的个体特异性差异，并更紧密地代表了在整个物种中发现的多样性。利用这个系统，我们可以开始研究个体间的新陈代谢，以及代谢物、饮食和环境在个体层面上的独特相互作用。” Walhout解释说，当人类基因组被测序时，临床研究人员设想了这样一个时代：我们的个人基因组信息可以用于定制医疗治疗，以满足每个人的需求。尽管人类基因组计划(Human Genome Project)于2003年完成，基因组学和深度测序技术也取得了进步，但个性化医疗的前景仍然大于现实。 开发个性化医疗的挑战之一是，我们的DNA只构成了人类健康的一部分;一个人的饮食和环境都深刻地影响着代谢过程。因为没有两个人的饮食完全相同，解开基因、饮食和环境的复杂相互作用，并将这些因素与新陈代谢的变化联系起来是很麻烦的。除了对个体基因组进行测序之外，科学家还需要对年龄和性别相同的人进行新陈代谢测量，这些人在理想情况下也会摄入完全相同的饮食，体验完全相同的环境。 为了解决这一挑战，代谢和基因表达研究领域的领导者Walhout与数量遗传学专家Andersen博士和化学家Schroeder博士合作，开发了一个研究代谢个体间差异的比较系统。 研究小组设计了一个系统，其中环境条件和饮食在基因组可变的“个体”中是恒定的，就像我们的基因组因人而异一样。为了做到这一点，四种不同的秀丽隐杆线虫的基因组完全测序——包括标准实验线虫，两种来自夏威夷，另一种来自台湾——在相同的条件下生长，每一种线虫在同一时间在同一培养箱中生长，并喂食相同的饮食。 Walhout实验室的博士后研究员、该研究的合著者Olga Ponomarova博士说:“每个线虫代表一个个体。我们从每个品系收集了大约10万只动物，因为它们都在相同的条件下生长，给予相同的饮食和相同的基因组，所以有可能探索四个品系之间的遗传差异如何影响新陈代谢。这就像在比较四个不同的人。” 新陈代谢的核心是生物体中维持生命的一系列化学反应。新陈代谢的三个主要目的是:将食物转化为细胞过程所需的能量;将食物转化为蛋白质的组成部分，如脂类、核酸和一些碳水化合物;以及这两个过程产生的废物的消除。 通过气相色谱-质谱、高效液相色谱-质谱、代谢网络分析等一系列实验，分析4种线虫之间可能存在的代谢物差异和变异。结果发现了2万多种可能的代谢物，即共同进行代谢的小分子，其中大部分仍然是未知的。 当研究人员比较四种线虫之间存在的代谢物时，他们发现有200多种代谢物与其中一种线虫高度特异。其中一种代谢物3HP在来自夏威夷的DL238中含量异常高。Walhout实验室过去的研究表明，在饮食中维生素B12含量低的线虫中发现了较高的3HP水平。这些研究表明，3HP是通过独立于b12的代谢途径或分流在丙酸分解过程中形成的。然后，3-HP被HPHD-1酶代谢，最终转化为乙酰辅酶a。 在目前的研究中，研究人员能够追踪到DL238菌株中3HP分子的丰度，以hphd-1基因的变异，该基因允许3HP的积累。为了补偿多余的3HP, DL238秀丽隐杆线虫开发了一种机制，通过将3HP与氨基酸结合，将多余的分子“分流”出动物细胞。Walhout说，这可以防止3HP分子积聚到有毒水平，这可能是对不断变化的营养条件的一种适应，他把这个系统称为“分流中的分流”。 该研究表明，深入研究泛物种代谢网络模型的力量。Walhout说:“我们才刚刚开始触及表面。“我们的研究只使用了四种线虫，但下一步是看看当我们观察100种不同的线虫时我们会发现什么。或者当我们使用相同的品种，但不同的饮食会发生什么。 Walhout说:“我们已经建立了一个非常可靠的模型来测量个体之间的代谢变化。让这一切成为可能的，最重要的是我们独特的多学科合作。是每个实验室为这个项目带来的专业知识使这一发现成为可能。” 参考文献 C. elegans as a model for inter-individual variation in metabolism |
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