如果大脑循环稳定,如果二氧化碳水平保持适当,CBF 维持会非常稳定。脑血流自动调节是指即使来自心脏的心房压力发生变化,仍能维持CBF的运行机制。如果平均动脉压 (MAP) 在 70 至 150 mmHg 之间,则自动调节能力通常得以维持 (图-1)。能维持血流自动调节的最小平均动脉压约为 50 mmHg,但仅在某些动物中可用;对于人类来说,可能需要更高平均动脉压。脑灌注压 (CPP),定义为平均动脉压 (MAR) 中减去颅内压 (ICP) 后的值 (CPP=MAP-ICP),是监测 CBF 最理想的工具,但因为没有简单的方法可以无创地测量 ICP,所以几乎不可能通过在临床环境中实际测量来获得准确的数值。通常认为站立位的正常 ICP 约为 10-15 mmHg 时,可自动调节的最小 MAP 约为70mmHg,最小 CPP 的下限约为55-60 mmHg。如果CPP偏离自动调节范围,达到低于下限的程度,则CBF被动地依赖于血压,从而根据CPP线性变化。即使在自动调节在正常心房压范围内工作的情况下,动脉压的快速变化也可能导致脑血流的短暂变化。如果CBF迅速减少,通常会出现昏到(晕厥)。 图-1 脑血流自动调节(MAP 平均动脉压,CBF 脑血流量) 以下是根据血压变化而发生的脑血流变化的逐步描述(图-2)。如果血压降低,CPP也会降低,随着脑动脉扩张,CBF会相对稳定的维持(第1阶段)。但如果CPP持续降低,最终会超过自我调节能力的极限,CBF会逐渐降低。在这个阶段,脑血流减少,但由于氧摄取分数的增加,会摄取更多的氧流量,脑代谢率会相对不断地维持(2阶段)。在这个阶段,如果血压继续下降,尽管氧摄取分数增加,但脑代谢会降低,发生脑缺血(3阶段)。 脑灌注压(Cerebral perfusion pressure, CPP)的定义是流向大脑的动脉血液压力与静脉回压之间的差值。除非颅内压明显升高或不存在静脉血流受阻,否则静脉回压处于很低的水平,因此CPP与平均心房压有类似的变化。由于 CBF 由 CPP 和脑血管阻力 (CVR) 决定,因此用公式 CBF=CPP/CVR 表示。如果CPP是恒定的,血流的局部或部分变化取决于CVR的变化,而CVR的变化则由血液粘度、血管长度和直径等物理因素以及生化因素复杂决定,如PaCO2的动脉压。 参与脑血流调节的结构因素 神经系统和神经血管单元的调节 图 -4 神经血管单元示意图 血管内皮细胞 NO是一种可激活鸟苷酸环化酶的弥散物质,存在于平滑肌细胞中,认为是对血管扩张影响最大的物质。NO激活的鸟苷酸环化酶在合成cGMP的同时,通过阻断电压门控钙通道或蛋白激酶G (PKG)激活K+通道使平滑肌松弛。合成NO的酶有多种异构体,内皮型NOS (eNOS)存在于脑血管中,尤其是血管内皮细胞中,起着重要作用。EDHF是另一种弥漫性分子,被血管平滑肌细胞的超极化激活,并被K+通道阻滞剂抑制。类花生酸是由花生四烯酸衍生而来的一系列血管活性物质,目前已确定的酶系统有以下三个:环氧化酶(COX)、脂氧合酶(LOX)和环氧合酶(EPOX)。这三种酶系统并不局限于内皮细胞,而是在包括血小板在内的各种细胞中被激活。同时,由于酶激活的某一组分参与血管扩张,另一组分参与血管收缩,因此对整体CBF的影响取决于这些酶的激活比例和位置。另一种影响脑血流的物质是内皮素。该系统由两个受体(ETA和ETB)和三个配体(ET-1、ET-2和ET-3)组成,其对血管的作用似乎是由受体而不是配体决定的。ETA受体主要存在于血管平滑肌细胞中,受ET-1和ET-2的刺激,介导血管收缩。另一方面,ETB受体主要存在于血管内皮细胞中,受上述三种配体的刺激,介导血管扩张。内皮素是一个与脑血流的持续作用相关的系统,而不是与脑血流的即时调节相关。内皮素极有可能在脑缺血等病理状况中发挥重要作用,而不是在静息时 CBF 的调节中发挥重要作用。 星形胶质细胞 图-5扩散-灌注不匹配的概念图(MTT 平均通过时间、TTP 达峰时间、ADC 表观扩散系数) 为了克服上述成像指标所确定的缺血半暗带区域的局限性,有人建议使用生化指标。这是与细胞凋亡相关的各种分子生物学机制在从缺血半暗带区域到核心梗死时变得更加活跃这一事实的应用。如果CBF降低,ATP就会降低,如果Na+/K+泵不工作,细胞外谷氨酸水平就会升高。这些将通过刺激谷氨酸相关受体(N-甲基-D-天冬氨酸和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸)来增加细胞内钙水平。这种机制称为“兴奋性毒性”。通过这种方式增加的细胞内钙将增加自由基的产生,并最终通过激活神经元一氧化氮合酶 (nNOS) 合成有毒的过氧亚硝酸根自由基。也就是说,脑缺血引起的细胞死亡扩散的最重要机制是细胞外谷氨酸从脑梗死核心向周围扩散(图-6)。谷氨酸也是梗死周围去极化和扩散抑制的关键中介。由于离子稳态破坏,导致酸中毒,增加能量需求,导致神经递质过度释放。在动物实验中,已经尝试大脑成像(例如,化学位移成像)证明这种谷氨酸的增加。谷氨酸引起的半暗带区域细胞加速凋亡和兴奋性毒性的机制包括氧化应激、一氧化氮过量产生、炎症细胞因子(如肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6)的释放、粘附分子的表达(如细胞间分子粘附-1、血管细胞粘附分子)和基质金属蛋白酶的产生。 图-6脑缺血引起的细胞凋亡途径 脑缺血激活的各种分子生物学机制往往具有两面性。这些物质在早期通过加重脑炎症加重继发性脑损伤,稳定后可修复脑损伤,甚至起到促进再生的作用。特别是蛋白质、细胞因子或与炎症相关的细胞,尤其是单核细胞,发挥着这样的作用。早期加重炎症的巨噬细胞称为M1巨噬细胞,后期修复损伤的细胞称为M2巨噬细胞,如前所述。这些炎症细胞的作用实际上与感染性炎症没有明显的区别,但由于它们与微生物的外来物质入侵无关,所以与它们相关的炎症称为无菌性炎症。因此,有一种观点认为,与脑损伤恢复相关的部位必须重新定义为缺血半暗带。 总结 前面对缺血性脑卒中的病理生理学进行了广泛而深入的讨论。与急性心肌梗死不同,在大脑中发生的缺血性卒中是一种具有非常多样化的亚型的疾病。事实上,由于这些亚型根据 TOAST 分类系统的发病机制差异太大,将缺血性卒中视为实际上由完全不同的机制引起的脑梗死综合征是恰当的。小血管闭塞、大动脉粥样硬化和心源性栓塞的血管闭塞机制各不相同。在大动脉粥样硬化和心脏栓塞中,血管被血栓阻塞,但其表现和发病机制也不同。因此,必须考虑发病机制来确定患者的初始治疗和预防方法。大脑通常通过自我调节来保持脑血流恒定,但如果局部脑血流因缺血性卒中而减少,而脑缺血状态持续,终究会发生脑梗死。在脑梗死灶周围存在尚未达到完全梗死的缺血半暗带,成为急性期早期治疗应恢复到正常组织的治疗靶点。必须记住,对缺血性脑卒中病理生理学的理解是理解各种临床和基础方面的基础。 |
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