默讲堂·精粹集锦 | “肾”重其事：SGLT2i硬核护肾，实力所至

2型糖尿病（T2DM）与慢性肾脏疾病（CKD）密切相关，随着研究进展和指南更新，二者共病管理策略已发生重大变革。继肾素-血管紧张素抑制剂（RASi）之后，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是首个被证实肾脏硬终点获益的药物，目前两者均被指南推荐用于T2DM合并CKD的综合管理。那么，在T2DM合并CKD的管理中，SGLT2i肾脏获益的证据和可能机制是什么？在安全性方面，SGLT2i相关酮症的来龙去脉如何？本期默讲堂，内分泌专家——中山大学孙逸仙纪念医院李焱教授、中山大学附属第一医院李延兵教授、北京协和医院肖新华教授、北京协和医院于淼教授以及肾脏病专家——南京医科大学第一附属医院邢昌赢教授、南京医科大学第二附属医院杨俊伟教授分别进行了学术分享与临床解惑。

从指南更新看糖尿病合并CKD管理新变革

2020年KDIGO首次发布针对CKD合并糖尿病管理指南，推荐SGLT2i用于CKD合并T2DM患者降糖和心-肾危险因素管理。ADA指南和2020版CDS指南等国内外糖尿病指南均推荐SGLT2i作为合并CKD的T2DM患者治疗优选。

糖尿病合并肾脏疾病综合管理产生了两大变革：①由孤立到共同管理：T2DM和CKD互相关联，新近指南更强调糖-心-肾的共同管理和综合治疗；②由治疗到强调危险因素管理：糖尿病合并CKD越来越强调在疾病早期针对危险因素（如高血压、肥胖、高血糖）进行有效管理。

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SGLT2i肾脏获益研究证据

SGLT2i是继RASi之后，首个被证实肾脏硬终点获益的药物，在RASi基础上可有效改善T2DM患者肾脏结局。其中，CREDENCE研究是全球首个降糖药物的肾脏结局研究，揭示卡格列净能够显著降低终末期肾病发生风险达32%，降低大量蛋白尿，并延缓肾功能下降速度。CREDENCE研究亚组分析显示，不论心血管一级预防和二级预防人群、患者基线状况如何，卡格列净均能带来肾脏获益，且在不同基线特征人群均一致。此外，SGLT2i能够在GLP-1RA基础上进一步延缓不同分期糖尿病肾病患者的eGFR下降。

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SGLT2i肾脏获益可能机制

SGLT2i的肾脏获益机制与RASi求同存异：①SGLT2i可干预体重、血糖、血压、高尿酸血症多种CKD危险因素，延缓T2DM患者CKD进展。ACEI/ARB也可干预血压这一CKD危险因素。②SGLT2i和RASi从机制上改善肾小球血流动力学，减少蛋白尿排出。SGLT2i从机制上改善肾小管能量代谢和氧耗，减轻炎症反应，改善肾小管纤维化。有研究表明，糖尿病肾脏疾病时糖代谢紊乱可导致肾脏组织慢性缺氧，通过HIF-1α介导肾脏纤维化。而SGLT2i直接抑制近端小管SGLT2转运，降低肾脏氧耗，改善肾脏缺氧，降低HIF-1α水平，保护肾脏。③SGLT2i在T2DM合并CKD人群中，可降低贫血事件发生，减轻水钠潴留，改善容量负荷，针对贫血和容量状态两项CKD并发症进行干预。此外，SGLT2i不影响肾脏RAS靶点，与RASi作用机制独立，联用具有更多保护作用。

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SGLT2i安全性之酮症解惑

SGLT2i治疗T2DM，患者可出现无症状的血酮体水平上升，但绝大多数患者均可代偿这种轻微的酮体水平上升。从机制上看，SGLT2i相关糖尿病酮症酸中毒（DKA）是可以预测且可防可控的。酮体水平升高是机体对葡萄糖丢失的代谢适应性变化。存在代谢应激时，特别是在糖尿病合并心衰患者中，酮体供能更为高效，对心脏起到保护作用。

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结语

肾科、内分泌指南更新均强调糖尿病合并CKD人群的综合管理和危险因素干预。SGLT2i基于肾脏硬终点的充足证据，被指南推荐用于糖尿病合并CKD治疗。SGLT2i与RASi作用靶点、通路不同，肾脏保护机制互补，二者联用具有额外肾脏获益，且不额外增加不良事件风险。从安全性角度来说，酮体水平升高是机体对葡萄糖丢失的代谢适应性变化，SGLT2i相关DKA是可以预测且可防可控的。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）