【述评】钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂：从大道至简到以简驭繁

文章来源：中华糖尿病杂志,2019,11(4): 225-229

作者：杨立勇

单位：福建医科大学附属第一医院

摘要

钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是近年问世的新型口服降糖药物，其全新的作用模式以及对机体的病理生理影响业已引起糖尿病学科和相关学科的高度关注。本文扼要回顾SGLT-2抑制剂的研发历史和作用机制，简述其临床疗效和安全性，并介绍相关的循证医学研究结果，尤其是应用SGLT-2抑制剂的糖尿病患者心血管和肾脏获益的证据及其有关学说。

糖尿病是当前严重威胁全球人类健康的慢性非传染性疾病之一，我国成人糖尿病患病率已高达10.9%^[1]，防治形势不容乐观。糖尿病的主要危害来自其并发症，大血管病变和微血管病变是影响2型糖尿病（T2DM）预后的主要并发症。我国门诊T2DM患者中，心血管并发症患病率高达14.6%；就微血管病变而言，糖尿病肾病患病率亦达14.4%^[2]。即使施以强化多因素（降糖、降压、调脂）干预和综合管理，T2DM伴微量白蛋白尿患者10年心血管事件发生率仍高居30%^[3]。这些数据表明，T2DM患者面临的并发症风险依然是无法回避的严峻挑战。

一、糖尿病治疗靶点创新

迄今公认的T2DM病理生理机制为'八重奏'学说，肾脏在血糖调节及糖尿病发展中的作用，日益受到关注。钠-葡萄糖共转运蛋白（SGLT）是一类在小肠黏膜和肾脏近曲小管中发现的转运基因家族，肾脏重吸收葡萄糖的过程主要由SGLT介导，SGLT-1和SGLT-2最为重要，其中，SGLT-2是肾脏实现葡萄糖重吸收功能的关键分子，特异性表达于肾近曲小管S1~S2段，负责肾小球滤液中90%葡萄糖重吸收，其余10%葡萄糖则由分布于肾脏近曲小管S3段的SGLT-1完成。葡萄糖和钠离子在肾小管上皮细胞刷状缘与SGLT结合，以继发性主动转运的方式逆浓度梯度进入肾小管上皮细胞，经由基底膜上的葡萄糖转运体（glucose transporters, GLUT）以易化扩散方式顺浓度梯度转运至周围毛细血管网中，从而完成肾小管对葡萄糖的重吸收。从新鲜尿液中提取肾脏近端小管上皮细胞原代培养发现，T2DM患者SGLT-2 mRNA及蛋白水平表达量显著高于正常对照组^[4]，肾脏重吸收葡萄糖增加进一步加重了糖尿病患者的高血糖，提示SGLT-2可作为糖尿病治疗的干预靶点。此外，家族性肾性糖尿（familial renal glycosuria，FRG）是一种由编码SGLT-2的SLC5A2基因突变所致的罕见常染色体隐性遗传性疾病，患者尿中葡萄糖排泄增加。FRG可分为A、B、O三型，其中O型患者肾小管重吸收葡萄糖的功能完全缺失，但血糖和胰岛素水平正常，无肾功能受损、电解质紊乱等其他严重不良临床结局，从而为研发SGLT-2抑制剂类药物提供了安全性依据^[5]。

二、SGLT-2抑制剂独特的作用机制

SGLT-2抑制剂的糖苷配基通过与葡萄糖竞争性结合SGLT-2蛋白，减少肾脏近曲小管对葡萄糖和钠的重吸收，降低肾糖阈，增加尿糖、尿钠和水分的排出以降低血糖和容量负荷。其降糖机制不依赖于胰岛素，因此，该类药物在T2DM各个阶段均可使用，且低血糖风险低。SGLT-2抑制剂通过尿糖排泄增加约300 kcal/d的能量丢失^[6]，但同时可能代偿性增加食欲，部分削弱其减轻体重作用^[7]。此外，SGLT-2抑制剂可促进饮食诱导的肥胖小鼠氧耗增加及白色脂肪棕色化^[8]。尿糖排泄导致的能量丢失、机体能量消耗增加、渗透性利尿（尿液排泄增加约400 ml/d）的综合作用，使SGLT-2抑制剂具有减轻体重的作用。

三、SGLT-2抑制剂降糖和改善代谢的疗效

目前，达格列净、恩格列净、卡格列净等SGLT-2抑制剂类药物已在美国、欧洲、中国等国家和地区上市。相较于安慰剂，SGLT-2抑制剂可降低糖化血红蛋白（HbA_1c）0.5%~1.0%，疗效与二甲双胍相当^[9]，优于西格列汀^[10]、磺脲类药物^[11]。在单药、联合二甲双胍、磺脲类、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、吡格列酮等口服药或胰岛素时，均具有良好的降低HbA_1c作用。动态血糖监测显示，应用SGLT-2抑制剂可有效改善血糖波动^[12]。

Cheng等^[13]在链脲霉素诱发1型糖尿病（T1DM）大鼠中发现，恩格列净可能通过降低细胞凋亡、促进增殖、减轻氧化应激反应，保护胰岛β细胞功能。但在人群中尚无SGLT-2抑制剂直接作用于胰岛β细胞的证据，可能继发于其对糖毒性的纠正^[14]。予肥胖T2DM患者单次恩格列净治疗，显著改善β细胞功能及胰岛素敏感性^[14]。临床研究表明，安慰剂校正后，不同剂量（2.5~10.0 mg）达格列净单药治疗可使胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）升高13.2%~17.3%；达格列净联合二甲双胍治疗可使HOMA-β升高8.3%~13.4%。在西格列汀（单药或联合二甲双胍）治疗不佳的T2DM患者中，加用达格列净可使HOMA-β升高24.9%，而安慰剂组仅升高5.2%。安慰剂校正后，300 mg卡格列净单药治疗可使HOMA-β平均升高22.8%；在二甲双胍、磺脲类联合治疗不佳时，加用300 mg卡格列净可使HOMA-β平均升高12.6%^[15]。

SGLT-2抑制剂有效降糖的同时，还具有减重、降压、降尿酸等多种改善代谢的作用。SGLT-2抑制剂平均降低体重2.01 kg^[16]，与脂肪分布改变有关^[17]。动态血压监测显示，应用SGLT-2抑制剂12周，可同步降低24 h平均收缩压（3~4 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）、舒张压（1~2 mmHg），这与尿钠排泄增多及渗透性利尿有关^[18]。多项Ⅲ期临床试验结果表明，接受SGLT-2抑制剂治疗的患者，血尿酸水平较基线时下降约35~45 μmol/L^[19]；这是由于尿糖浓度升高，促进近曲小管排泄尿酸、抑制集合管重吸收尿酸，从而促进机体排出尿酸增多。SGLT-2抑制剂尚可降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），不改变LDL-C/HDL-C比值，其机制尚不清楚^[20]。

四、SGLT-2抑制剂降低糖尿病并发症风险

1．SGLT-2抑制剂心血管获益证据：

更令人振奋的是，心血管结局试验（CVOT）结果^[21]显示，在标准治疗（降压、调脂、抗血小板）基础上，相较于安慰剂，恩格列净可显著降低具有高心血管风险的T2DM患者的3点-主要心血管事件（3P-MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）发生风险14%[HR（95%CI）：0.86（0.74~0.99），P=0.04]、心血管死亡风险38%[HR（95%CI）：0.62（0.49~0.77），P<0.001]、心衰住院风险35%[HR（95%CI）：0.65（0.50~0.76），P=0.002]、全因死亡风险32%[HR（95%CI）：0.68（0.57~0.82），P<0.001]；SGLT-2是第一个通过CVOT证实具有心血管保护作用的新型降糖药物。

随后，关于卡格列净^[22]、达格列净^[23]的CVOT结果陆续公布（表1）。值得注意的是：（1）CANVAS^[22]是对2个项目的不同研究（CANVAS和CANVAS-Renal）进行汇总分析，其证据力度最弱；（2）不同CVOT证据一致表明，SGLT-2抑制剂类药物可降低心衰住院风险；（3）关于主要终点3P-MACE的结果不尽相同：EMPA-REG OUTCOME试验^[21]显示，恩格列净显著降低3P-MACE的主要驱动因素是心血管死亡风险降低；CANVAS研究^[22]表明，卡格列净显著降低3P-MACE发生风险，但3个组分均未见显著下降；DECLARE-TIMI 58试验^[23]显示，达格列净不降低3P-MACE发生风险，且在合并心血管疾病（CVD）亚组中的3P-MACE结果与总人群相一致。

现已提出多个假说来解释SGLT-2抑制剂的心血管获益机制^[24]。（1）糖、盐、水假说：SGLT-2抑制剂通过尿糖排泄增加，引致能量丢失、体重减轻、体脂含量降低、心外膜脂肪减少，减轻炎症反应及心肌纤维化，增强心肌收缩力；HbA_1c下降、尿酸排泄增加，可改善动脉僵硬度、缓解动脉粥样硬化。血液动力学相关机制包括红细胞压积升高、增加组织供氧量、尿钠排泄增加、渗透性利尿，导致血压下降、血容量降低等。此外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统等内分泌调节，均可能参与心血管保护^[25]。（2）超级燃料假说：T2DM患者使用SGLT-2抑制剂时，尿糖排泄增多，使血糖和胰岛素/胰高糖素比值下降，动员内源性葡萄糖生成（endogenous glucose production，EGP），促进外周组织脂肪氧化分解及酮体生成^[6]。心脏供能物质转变为相对更高效的β-羟丁酸，降低心肌葡萄糖吸收，提高心肌血流量，可减少氧化应激，促进线粒体生物合成，稳定细胞膜电位，减少心律失常发生^[26]。（3）Na 、Ca² 调节假说：心肌细胞胞质内Na 浓度升高、Na /H 交换器活性上调与心衰发生相关；使用SGLT-2抑制剂可降低心肌细胞胞质内Na 和Ca² 浓度，并通过抑制Na /H 交换器升高线粒体内Ca² 的浓度，增加三磷酸腺苷释放，改善心功能^[27]。

2．SGLT-2抑制剂延缓肾病进展：

EMPA-REG OUTCOME试验^[28]预设恩格列净的肾脏效应作为次要终点。结果显示，恩格列净使新发肾病或肾病恶化风险降低39%[HR（95%CI）：0.61（0.53~0.70），P<0.001]，进展至大量蛋白尿的风险降低38%[HR（95%CI）：0.62（0.54~0.72），P<0.001]，肌酐翻倍风险降低44%[HR（95%CI）：0.56（0.39~0.79），P<0.001]，起始肾脏替代治疗风险降低55%[HR（95%CI）：0.45（0.21~0.97），P=0.04]。尽管对肾脏终点的定义并不统一，不同CVOT结果一致表明^[22,23,28]，SGLT-2抑制剂类药物可降低肾脏事件风险（表1）。

SGLT-2抑制剂肾脏保护作用机制尚未完全阐明。SGLT-2抑制剂降低肾近曲小管对钠的重吸收，到达远端小管的钠离子浓度增加，致密斑通过管球反馈收缩入球小动脉，降低肾小球囊内压、改善高滤过状态^[29]。有趣的是，在EMPA-REG OUTCOME试验中^[28]，恩格列净治疗组预估肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）短期（治疗4周）轻度下降，长期稳定，停药后回升。这与使用血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin 2 receptor antagonist, ARB）类药物治疗后eGFR随时间变化规律相似。有报道显示，使用ACEI/ARB类药物3个月内eGFR下降越明显的患者，其长期肾功能获益越显著。短期eGFR的下降幅度是否与SGLT-2抑制剂长期肾脏保护作用相关、是否可作为疗效预测指标，值得进一步研究。

3．CVOT证据对临床实践的影响：

基于以上证据更新^{[21,22,23,28]}及糖尿病管理的个体化理念，2019年美国糖尿病学会指南^[30]建议，应首先评估患者是否存在CVD、心衰或慢性肾脏疾病（CKD）等共病症，对存在以上共病症的T2DM患者，推荐使用SGLT-2抑制剂。心衰的主要人群分为射血分数保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HfpEF）、射血分数降低的心衰；HfpEF约占心衰患者的一半，在糖尿病患者中常见，缺乏有效治疗手段。目前尚不足以明确何种类型心衰患者是更大的潜在获益人群。期待正在开展的EMPEROR-PRESERVED试验、EMPEROR-REDUCED试验为我们带来更多启示。基于不同的作用机制，SGLT-2抑制剂与ACEI/ARB类药物联用可能具有协同保护肾脏的效应，未来可能在防治CKD方面具有一定临床价值。正在开展的EMPA-KIDNEY试验、DAPA-CKD试验，将为SGLT-2抑制剂对具有高危进展风险的CKD患者的肾脏结局提供新证据。此外，SGLT-2抑制剂在糖尿病前期、单纯性肥胖患者中的疗效与安全性，也是值得进一步探讨的问题。

五、安全性与临床建议

SGLT-2抑制剂作为一种新型口服降糖药物，应持续关注其长期安全性。SGLT-2抑制剂促进尿糖排泄，泌尿生殖系统感染机会增加^[21,22,23]，但多为轻至中度，常规抗感染有效，同时，此类药物有渗透性利尿的作用，在老年人、应用利尿剂及有血容量下降风险的患者中应谨慎使用。Bonner等^[31]证实，胰岛α细胞也有SGLT-2表达。体外实验表明，使用达格列净可激活K_ATP通道，促进人胰岛α细胞胰高糖素分泌。与之相一致的是，达格列净可刺激野生型C57BL/6小鼠胰高糖素分泌及肝脏葡萄糖生成。近来研究表明，T2DM患者短期使用达格列净所致的胰高糖素水平升高，主要是由血糖下降间接导致的结果^[32]。鉴于T2DM患者高血糖抑制胰高糖素分泌的负反馈调节机制受损，SGLT-2抑制剂导致的胰高糖素及EGP增多，是否对特定人群有潜在副作用，仍待进一步研究。值得注意的是，由于SGLT-2抑制剂导致自身分泌胰岛素减少、酮体增加，对处于应激状态、进食减少、胰岛素需求增多的使用者，需警惕发生酮症酸中毒的可能性。2015年美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）首次报告在使用SGLT-2抑制剂的患者中出现酮症酸中毒病例。这些病例中，大多数存在感染、急性心脑血管事件、胰岛素减量过快等诱因，部分为T1DM。发生酮症酸中毒的患者症状不典型，血糖通常不高于13.9 mmol/L。建议当患者出现疑似酮症酸中毒症状（如腹痛、恶心、呕吐、乏力）时，需考虑是否出现酮症酸中毒并检测血酮体、动脉血酸碱度以明确诊断。一旦确诊酮症酸中毒，应停用SGLT-2抑制剂。由于报道的酮症酸中毒十分少见，目前尚不能确定SGLT-2抑制剂与酮症酸中毒的因果关系。此外，FDA根据临床试验及不良事件报告系统数据，已警告在使用时应注意骨折风险（卡格列净）、下肢截肢风险（卡格列净）、急性肾损伤风险（达格列净、卡格列净）及膀胱癌风险（达格列净）。而综合EMPA-REG OUTCOME试验^[29]及Ⅰ~Ⅲ期临床试验数据，恩格列净不增加以上不良事件风险。SGLT-2抑制剂与上述风险之间是否存在因果关系，仍需进一步研究。

综上所述，SGLT-2抑制剂类药物作用机制新颖独特，单用及联用均可安全、有效降糖，更兼具减少心脏、肾脏并发症的优势，因而得到多学科关注与指南地位的提升。随着此类药物日趋广泛的临床应用及个体化用药经验的不断丰富，SGLT-2抑制剂必将在更为广阔的临床应用前景中大放异彩。

参考文献略

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